Fáze I/II studie AST-3424 u subjektů s pokročilými pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

• fáze I: fáze eskalace dávky

  1. Muž nebo žena, 18-70 let.
  2. Histologicky a/nebo cytologicky potvrzené maligní solidní nádory (včetně, ale bez omezení, hepatocelulárního karcinomu, intrahepatálního cholangiokarcinomu, rakoviny žaludku, rakoviny jícnu, kolorektálního karcinomu, rakoviny slinivky břišní, renálního karcinomu, nemalobuněčného karcinomu plic a kastračně rezistentní rakoviny prostaty ), které jsou metastatické nebo neresekabilní a u kterých selhala standardní léčba nebo žádná standardní léčba, nejsou v této fázi vhodné pro standardní léčbu.
  3. Jakmile je potvrzena MTD, musí mít účastník ve skupině s rozšířenou dávkou (MTD skupina) alespoň jednu měřitelnou lézi, která splňuje kritéria RECIST 1.1. Dříve ozářené léze nejsou měřitelné, pokud po radioterapii nevykazují jasnou rentgenovou progresi.
  4. Skóre fyzického stavu skupiny Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) je 0 nebo 1.
  5. Předpokládaná délka života ≥ 12 týdnů.
  6. Všechny toxicity (kromě alopecie, únavy nebo periferní neuropatie) z předchozí protirakovinné terapie se musí vrátit na úroveň 1 nebo výchozí úrovně před zahájením zkoušeného léku (NCI CTCAE 5. vydání).
  7. Srdeční QTcF interval ≤ 450 ms u mužů nebo ≤ 470 ms u žen.

  8. Laboratorní testy musí splňovat následující kritéria. 14 dní před screeningovým laboratorním vyšetřením nebylo možné ukazatele korigovat krevní transfuzí nebo hematopoetickými stimulačními faktory.

     1. Hemoglobin ≥90 g/l
     2. Počet krevních destiček ≥100 x 10^9/l
     3. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
     4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
     5. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3,0× ULN, ≤ 5,0× ULN pro nádory jater
     6. Clearance kreatininu byla > 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce
  9. Žádná historie zneužívání alkoholu, drog nebo návykových látek za poslední 1 rok.
  10. Fertilní pacientky by neměly kojit a musí mít negativní výsledek těhotenského testu do 5 dnů před zahájením léčby (pozitivní výsledek těhotenského testu z moči musí být potvrzen těhotenským testem v séru).
  11. Plodné ženy a muži musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody se svým partnerem (např. chirurgická sterilizace nebo kondomová nebo brániční antikoncepce kombinovaná se spermicidním gelem nebo nitroděložním tělískem (IUD) atd.) od začátku studie do 6 měsíců po poslední léčbě.
  12. Zúčastněte se dobrovolně této studie, plně pochopte příslušná rizika, dodržujte dobrou shodu a podepište informovaný souhlas.

• fáze II: fáze expanze kohorty

  1. Muž nebo žena, ≥ 18 let.
  2. Pokročilé HCC, které je patologicky potvrzeno a nelze jej kontrolovat chirurgickou resekcí nebo lokální léčbou.
  3. Předchozí léčba standardními systémovými terapiemi, včetně, ale bez omezení na ně, sorafenibu a/nebo systémové chemoterapie obsahující oxaliplatinu, lenvatinib, regorafenib a/nebo opdivo, progrese onemocnění, toxická intolerance nebo odmítnutí pokračovat v léčbě těmito léky.
  4. Alespoň jedna měřitelná léze, která splňuje kritéria RECIST 1.1. Léze dříve léčené radioterapií nejsou měřitelné, pokud není potvrzena radiologická progrese.
  5. Může poskytnout patologické voskové bloky nebo řezy (včetně archivovaných patologických voskových bloků nebo řezů) pro analýzu exprese AKR1C3 a potvrdit, že exprese AKR1C3 je silně pozitivní v tkáních jaterních nádorů (podíl nádorových buněk s intenzitou barvení AKR1C3 2+ a/nebo 3+ je ≥70 %, potvrzeno centrální laboratoří pomocí imunohistochemie).
  6. Skóre fyzického stavu skupiny Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) je 0 nebo 1.
  7. Předpokládaná délka života ≥ 12 týdnů.

  8. S infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) nebo bez ní.

     1. Účastník s infekcí HBV musí mít HBV-DNA < 2 000 IU/ml a musí dostávat antivirovou léčbu entekavirem, tenofovir-disoproxyl-fumarátem a tenofovir-alafenamid-fumarátem podle Národních pokynů pro prevenci a léčbu chronické hepatitidy B, udržovanou během období studie a pokračovat do 6 měsíců po poslední dávce.
     2. Účastníka s koexistující infekcí HCV (přítomnost detekovatelných HCV-RNA nebo anti-HCV protilátek) lze léčit podle lékařské praxe.
  9. Child-Pugh skóre≤6.
  10. Žádná anamnéza jaterní encefalopatie.
  11. Všechny toxicity (kromě alopecie, únavy nebo periferní neuropatie) z předchozí protirakovinné terapie se musí vrátit na úroveň 1 nebo výchozí úroveň před zahájením zkoumaného užívání drogy (NCI CTCAE 5. vydání).

  12. Laboratorní testy musí splňovat následující kritéria. Ukazatele nebylo možné korigovat krevní transfuzí nebo hematopoetickými stimulačními faktory nebo infuzí albuminu do 14 dnů před screeningovým laboratorním vyšetřením.

      1. Hemoglobin≥90 g/l
      2. Počet krevních destiček≥80 x 10^9/l
      3. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
      4. Celkový bilirubin v séru ≤3 mg/dl
      5. ALT a AST ≤ 5,0 x ULN
      6. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 2,3 nebo prodloužený protrombinový čas ≤ 6 sekund
      7. Albumin ≥29 g/l
      8. Clearance kreatininu > 50 ml/min, měřeno Cockcroft-Gaultovou rovnicí
  13. Žádná historie zneužívání alkoholu, drog nebo návykových látek za poslední rok.
  14. Fertilní pacientky by neměly kojit a musí mít negativní výsledek těhotenského testu do 5 dnů před zahájením léčby (pozitivní výsledek těhotenského testu z moči musí být potvrzen těhotenským testem v séru).
  15. Plodné ženy a muži musí souhlasit s používáním účinných antikoncepčních metod se svým partnerem od začátku účasti ve studii (např. chirurgická sterilizace nebo kondomová nebo brániční antikoncepce v kombinaci se spermicidním gelem nebo nitroděložním tělískem (IUD) atd.) do 6 měsíců po poslední ošetření.

Dobrovolně se zúčastněte této studie, plně pochopte související rizika, dodržujte dobrou spolupráci a podepište informovaný souhlas. Účastník může také podepsat formulář souhlasu s budoucím biomedicínským výzkumem (FBR). Účastník, který se neúčastní FBR, se však může také zúčastnit hlavního pokusu.

Kritéria vyloučení:

• fáze I: fáze eskalace dávky

  1. Neléčené aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální onemocnění. Účastník se může zúčastnit studie, pokud jeho metastázy do CNS byly adekvátně léčeny a jsou stabilní po dobu alespoň 4 týdnů, jak bylo potvrzeno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku (MRI nebo CT) během screeningu.
  2. Velký chirurgický zákrok jiný než diagnostický byl proveden během 4 týdnů před počáteční dávkou.
  3. Radioterapie, chirurgie, chemoterapie, imunoterapie, bioterapie rakoviny, cílená terapie nebo hormonální terapie během 4 týdnů před první dávkou (léčba lomustinem nebo mitomycinem C, vyžadující 6týdenní vymývací období; perorální fluorouracil vyžadující 2týdenní vymývací období Cílená terapie s malými molekulami vyžaduje 2týdenní vymývací období).
  4. Účast na zkoumaném léku (diagnostickém nebo terapeutickém) nebo studii zařízení během 4 týdnů před počátečním dávkováním.
  5. Během studie je třeba použít kombinované použití silných silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4.
  6. Nekontrolované, aktivní bakteriální, virové nebo plísňové infekce vyžadující systémovou léčbu.
  7. Je známo, že je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo syfilis.
  8. Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo plánují otěhotnět.
  9. Doprovodná onemocnění nebo symptomy, které mohou interferovat s prováděním studie, nebo fyzické abnormality, o kterých se zkoušející domnívá, že pro pacienta představují nadměrné riziko, včetně mimo jiné aktivního peptického vředu nebo gastritidy, změn duševního stavu nebo mentálních abnormalit, které mohou zasahovat do pacientova chápání formuláře informovaného souhlasu.
  10. Předchozí alergie na etanol a propylenglykol.
  11. Neochotný nebo neschopný z jakéhokoli důvodu dodržovat protokol studie.

• fáze II: fáze expanze kohorty

  1. Neléčené aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální onemocnění. Účastník se může zúčastnit studie, pokud jeho metastázy do CNS byly adekvátně léčeny a jsou stabilní po dobu alespoň 4 týdnů, jak bylo potvrzeno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku (MRI nebo CT) během screeningu.
  2. Anamnéza jiných malignit během 2 let, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu, karcinomu in situ na jiných místech nebo jiných nádorů, jejichž přirozená historie a léčba by neinterferovaly s hodnocením bezpečnosti a účinnosti studie.
  3. Velký chirurgický zákrok jiný než diagnostický byl proveden během 4 týdnů před počáteční dávkou.
  4. Radioterapie, chirurgie, chemoterapie, imunoterapie, bioterapie rakoviny, cílená terapie nebo hormonální terapie během 4 týdnů před první dávkou (léčba lomustinem nebo mitomycinem C, vyžadující 6týdenní vymývací období; perorální fluorouracil vyžadující 2týdenní vymývací období Cílená terapie s malými molekulami vyžaduje 2týdenní vymývací období).
  5. Účast na zkoumaném léku (diagnostickém nebo terapeutickém) nebo studii zařízení během 4 týdnů před počátečním dávkováním.
  6. Během studie je třeba použít kombinované použití silných silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4.
  7. Nekontrolované, aktivní bakteriální, virové nebo plísňové infekce vyžadující systémovou léčbu.
  8. Známá aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo syfilis.
  9. Klinicky významný ascites, definovaný jako ascites detekovaný fyzikálním vyšetřením a vyžadující kontrolu břišní punkcí nebo další farmakologickou intervenci k udržení symptomů (pacienti, jejichž ascites detekovaný pouze zobrazovacím vyšetřením jsou způsobilí).
  10. Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo plánují otěhotnět.
  11. Doprovodná onemocnění nebo symptomy, které mohou interferovat s prováděním studie, nebo fyzické abnormality, o kterých se zkoušející domnívá, že představují pro pacienta nadměrné riziko, včetně mimo jiné gastrointestinálního krvácení v anamnéze nebo vysokého rizika krvácení během tří měsíců, aktivního peptického vředu nebo gastritida, změny duševního stavu nebo mentální abnormality, které mohou narušovat pacientovo porozumění formuláři informovaného souhlasu.
  12. Předchozí alergie na etanol a propylenglykol.
  13. Neochotný nebo neschopný z jakéhokoli důvodu dodržovat protokol studie.