Eine Phase-I/II-Studie zu AST-3424 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Phase I: Dosissteigerungsphase

  1. Männlich oder weiblich, 18-70 Jahre alt.
  2. Histologisch und/oder zytologisch bestätigte bösartige solide Tumoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf hepatozelluläres Karzinom, intrahepatisches Cholangiokarzinom, Magenkrebs, Speiseröhrenkrebs, Darmkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Nierenzellkarzinom, nichtkleinzelliger Lungenkrebs und kastrationsresistenter Prostatakrebs ), die metastasiert oder nicht resezierbar sind und bei denen die Standardbehandlung fehlgeschlagen ist oder keine Standardbehandlung stattgefunden hat, sind in diesem Stadium nicht für eine Standardbehandlung geeignet.
  3. Sobald die MTD bestätigt ist, muss der Teilnehmer der Extended Dose-Gruppe (MTD-Gruppe) mindestens eine messbare Läsion haben, die die RECIST 1.1-Kriterien erfüllt. Zuvor bestrahlte Läsionen sind nicht messbar, es sei denn, sie zeigen nach der Strahlentherapie eine deutliche radiologische Progression.
  4. Der körperliche Statuswert der Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) beträgt 0 oder 1.
  5. Lebenserwartung≥12 Wochen.
  6. Alle Toxizitäten (außer Alopezie, Müdigkeit oder periphere Neuropathie) aus früheren Krebstherapien müssen vor Beginn der Behandlung mit dem Prüfpräparat auf Grad 1 oder den Ausgangswert zurückgekehrt sein (NCI CTCAE 5. Auflage).
  7. Das QTcF-Intervall des Herzens beträgt ≤ 450 ms bei Männern oder ≤ 470 ms bei Frauen.

  8. Labortests müssen die folgenden Kriterien erfüllen. Die Indikatoren konnten 14 Tage vor der Screening-Laboruntersuchung nicht durch Bluttransfusionen oder hämatopoetische stimulierende Faktoren korrigiert werden.

     1. Hämoglobin ≥90 g/L
     2. Thrombozytenzahl ≥100 x 10^9/L
     3. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
     4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
     5. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0× ULN, ≤ 5,0× ULN bei Lebertumoren
     6. Die Kreatinin-Clearance betrug gemäß der Cockcroft-Gault-Formel > 50 ml/min
  9. Kein Alkohol-, Drogen- oder Substanzmissbrauch im letzten Jahr.
  10. Fruchtbare Patientinnen sollten nicht stillen und müssen innerhalb von 5 Tagen vor Beginn der Behandlung ein negatives Schwangerschaftstestergebnis haben (ein positives Urinschwangerschaftstestergebnis muss durch einen Serumschwangerschaftstest bestätigt werden).
  11. Fruchtbare weibliche und männliche Teilnehmer müssen der Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode bei ihrem Partner zustimmen (z. B. chirurgische Sterilisation oder Kondom- oder Zwerchfellverhütung in Kombination mit Spermizidgel oder Intrauterinpessar (IUP) usw.) vom Beginn der Studie bis 6 Monate nach der letzten Behandlung.
  12. Nehmen Sie freiwillig an dieser Studie teil, verstehen Sie die relevanten Risiken vollständig, achten Sie auf eine gute Compliance und unterzeichnen Sie die Einverständniserklärung.

• Phase II: Kohortenerweiterungsphase

  1. Männlich oder weiblich, ≥ 18 Jahre alt.
  2. Fortgeschrittenes HCC, das pathologisch bestätigt ist und nicht durch chirurgische Resektion oder lokale Behandlung kontrolliert werden kann.
  3. Vorherige Behandlung mit systemischen Standardtherapien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Sorafenib und/oder systemische Chemotherapie mit Oxaliplatin, Lenvatinib, Regorafenib und/oder Opdivo, Krankheitsprogression, toxische Unverträglichkeit oder Verweigerung der Fortsetzung der Behandlung mit diesen Arzneimitteln.
  4. Mindestens eine messbare Läsion, die die RECIST 1.1-Kriterien erfüllt. Läsionen, die zuvor mit Strahlentherapie behandelt wurden, sind nicht messbar, es sei denn, die radiologische Progression wird bestätigt.
  5. Kann pathologische Wachsblöcke oder -schnitte (einschließlich archivierter pathologischer Wachsblöcke oder -schnitte) für die AKR1C3-Expressionsanalyse bereitstellen und bestätigen, dass die AKR1C3-Expression in Lebertumorgeweben stark positiv ist (der Anteil der Tumorzellen mit einer AKR1C3-Färbeintensität von 2+ und/oder). 3+ ist ≥70 %, bestätigt durch das Zentrallabor mittels Immunhistochemie).
  6. Der körperliche Statuswert der Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) beträgt 0 oder 1.
  7. Lebenserwartung≥12 Wochen.

  8. Mit oder ohne Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV).

     1. Teilnehmer mit einer HBV-Infektion müssen eine HBV-DNA < 2.000 IE/ml haben und eine antivirale Therapie mit Entecavir, Tenofovirdisoproxilfumarat und Tenofoviralafenamidfumarat gemäß den Nationalen Leitlinien für die Prävention und Behandlung chronischer Hepatitis B erhalten, die während des Studienzeitraums aufrechterhalten und bis dahin fortgesetzt wird 6 Monate nach der letzten Dosis.
     2. Teilnehmer mit gleichzeitig bestehender HCV-Infektion (Vorhandensein nachweisbarer HCV-RNA oder Anti-HCV-Antikörper) können entsprechend der medizinischen Praxis behandelt werden.
  9. Child-Pugh-Score ≤6.
  10. Keine Vorgeschichte einer hepatischen Enzephalopathie.
  11. Alle Toxizitäten (außer Alopezie, Müdigkeit oder periphere Neuropathie) aus früheren Krebstherapien müssen vor Beginn des Prüfpräparatkonsums auf Grad 1 oder den Ausgangswert zurückgekehrt sein (NCI CTCAE 5. Auflage).

  12. Labortests müssen die folgenden Kriterien erfüllen. Die Indikatoren konnten innerhalb von 14 Tagen vor der Screening-Laboruntersuchung nicht durch Bluttransfusionen oder hämatopoetische stimulierende Faktoren oder Albumininfusion korrigiert werden.

      1. Hämoglobin≥90 g/L
      2. Thrombozytenzahl ≥80 x 10^9/L
      3. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
      4. Gesamtbilirubin im Serum ≤3 mg/dl
      5. ALT und AST ≤5,0 x ULN
      6. International Normalised Ratio (INR) ≤2,3 oder verlängerte Prothrombinzeit ≤6 Sekunden
      7. Albumin≥29 g/L
      8. Kreatinin-Clearance > 50 ml/min, gemessen mit der Cockcroft-Gault-Gleichung
  13. Kein Alkohol-, Drogen- oder Substanzmissbrauch im letzten Jahr.
  14. Fruchtbare Patientinnen sollten nicht stillen und müssen innerhalb von 5 Tagen vor Beginn der Behandlung ein negatives Schwangerschaftstestergebnis haben (ein positives Urinschwangerschaftstestergebnis muss durch einen Serumschwangerschaftstest bestätigt werden).
  15. Fruchtbare weibliche und männliche Teilnehmer müssen der Anwendung wirksamer Verhütungsmethoden mit ihrem Partner ab Beginn der Studienteilnahme zustimmen (z. B. chirurgische Sterilisation oder Kondom- oder Zwerchfellverhütung in Kombination mit Spermizidgel oder Intrauterinpessar (IUP) usw.) bis 6 Monate danach letzte Behandlung.

Nehmen Sie freiwillig an dieser Studie teil, verstehen Sie die damit verbundenen Risiken vollständig, achten Sie auf eine gute Compliance und unterzeichnen Sie eine Einverständniserklärung. Der Teilnehmer kann auch ein Einverständnisformular für zukünftige biomedizinische Forschung (FBR) unterzeichnen. Allerdings können Teilnehmer, die nicht am FBR teilnehmen, auch am Hauptversuch teilnehmen.

Ausschlusskriterien:

• Phase I: Dosissteigerungsphase

  1. Unbehandelte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) oder leptomeningeale Erkrankung. Teilnehmer können an der Studie teilnehmen, wenn ihre ZNS-Metastasen angemessen behandelt wurden und mindestens 4 Wochen lang stabil sind, wie durch klinische Untersuchung und Bildgebung des Gehirns (MRT oder CT) während des Screenings bestätigt.
  2. Größere chirurgische Eingriffe außer diagnostischen Eingriffen wurden innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosierung durchgeführt.
  3. Strahlentherapie, Operation, Chemotherapie, Immuntherapie, Krebsbiotherapie, gezielte Therapie oder Hormontherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis (Lomustin- oder Mitomycin-C-Behandlung, erfordert eine 6-wöchige Auswaschphase; orales Fluorouracil, erfordert eine 2-wöchige Auswaschphase ; Eine gezielte Therapie mit kleinen Molekülen erfordert eine zweiwöchige Auswaschphase.
  4. Teilnahme an einer Prüfpräparat- (diagnostischen oder therapeutischen) oder Gerätestudie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosierung.
  5. Während der Studie muss die kombinierte Anwendung stark wirksamer CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren erfolgen.
  6. Unkontrollierte, aktive bakterielle, virale oder Pilzinfektionen, die eine systemische Behandlung erfordern.
  7. Bekanntermaßen positiv auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV) oder Syphilis.
  8. Frauen, die schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen.
  9. Begleiterkrankungen oder Symptome, die die Durchführung der Studie beeinträchtigen können, oder körperliche Anomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes ein übermäßiges Risiko für den Patienten darstellen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, aktives Magengeschwür oder Gastritis, Veränderungen des Geisteszustands oder geistige Anomalien, die möglicherweise auftreten das Verständnis des Patienten für die Einwilligungserklärung beeinträchtigen.
  10. Frühere Allergien gegen Ethanol und Propylenglykol.
  11. Aus irgendeinem Grund nicht bereit oder nicht in der Lage, das Studienprotokoll einzuhalten.

• Phase II: Kohortenerweiterungsphase

  1. Unbehandelte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) oder leptomeningeale Erkrankung. Teilnehmer können an der Studie teilnehmen, wenn ihre ZNS-Metastasen angemessen behandelt wurden und mindestens 4 Wochen lang stabil sind, wie durch klinische Untersuchung und Bildgebung des Gehirns (MRT oder CT) während des Screenings bestätigt.
  2. Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb von 2 Jahren, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basalzellkarzinom, Carcinoma in situ an anderen Stellen oder anderen Tumoren, deren natürliche Vorgeschichte und Behandlung die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der Studie nicht beeinträchtigen würden.
  3. Größere chirurgische Eingriffe außer diagnostischen Eingriffen wurden innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosierung durchgeführt.
  4. Strahlentherapie, Operation, Chemotherapie, Immuntherapie, Krebsbiotherapie, gezielte Therapie oder Hormontherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis (Lomustin- oder Mitomycin-C-Behandlung, erfordert eine 6-wöchige Auswaschphase; orales Fluorouracil, erfordert eine 2-wöchige Auswaschphase ; Eine gezielte Therapie mit kleinen Molekülen erfordert eine zweiwöchige Auswaschphase.
  5. Teilnahme an einer Prüfpräparat- (diagnostischen oder therapeutischen) oder Gerätestudie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosierung.
  6. Während der Studie muss die kombinierte Anwendung stark wirksamer CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren erfolgen.
  7. Unkontrollierte, aktive bakterielle, virale oder Pilzinfektionen, die eine systemische Behandlung erfordern.
  8. Bekannte aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder Syphilis.
  9. Klinisch signifikanter Aszites, definiert als Aszites, das durch körperliche Untersuchung festgestellt wird und eine Kontrolle durch Bauchpunktion oder zusätzliche pharmakologische Intervention zur Aufrechterhaltung der Symptome erfordert (Patienten, deren Aszites nur durch bildgebende Untersuchung festgestellt wird, sind berechtigt).
  10. Frauen, die schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen.
  11. Begleiterkrankungen oder Symptome, die die Durchführung der Studie beeinträchtigen können, oder körperliche Anomalien, die nach Ansicht des Prüfers ein übermäßiges Risiko für den Patienten darstellen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Magen-Darm-Blutungen in der Vorgeschichte oder ein hohes Blutungsrisiko innerhalb von drei Monaten, aktives Magengeschwür oder Gastritis, Veränderungen im Geisteszustand oder geistige Anomalien, die das Verständnis des Patienten für die Einverständniserklärung beeinträchtigen können.
  12. Frühere Allergien gegen Ethanol und Propylenglykol.
  13. Aus irgendeinem Grund nicht bereit oder nicht in der Lage, das Studienprotokoll einzuhalten.