En fase I/II-studie av AST-3424 hos personer med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

• fase I: doseeskaleringsfase

  1. Mann eller kvinne, 18-70 år.
  2. Histologisk og/eller cytologisk bekreftede ondartede solide svulster (inkludert men ikke begrenset til hepatocellulært karsinom, intrahepatisk kolangiokarsinom, magekreft, spiserørskreft, tykktarmskreft, bukspyttkjertelkreft, nyrecellekarsinom, ikke-småcellet lungekreft og kastrasjonsresistent prostatakreft ) som er metastatiske eller ikke-opererbare og har mislykket standardbehandling eller ingen standardbehandling, pr ikke egnet for standardbehandling på dette stadiet.
  3. Når MTD er bekreftet, må deltakeren i gruppen med utvidet dose (MTD-gruppen) ha minst én målbar lesjon som oppfyller RECIST 1.1-kriteriene. Tidligere bestrålte lesjoner er ikke målbare med mindre de viser tydelig radiografisk progresjon etter strålebehandling.
  4. Den fysiske statusen til Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) er 0 eller 1.
  5. Forventet levealder≥12 uker.
  6. All toksisitet (unntatt alopecia, tretthet eller perifer nevropati) fra tidligere kreftbehandling må ha returnert til grad 1 eller baseline-nivåer før oppstart av undersøkelseslegemidlet (NCI CTCAE 5. utgave).
  7. Hjertet QTcF-intervall ≤450 ms hos menn eller ≤ 470 ms hos kvinner.

  8. Laboratorietester må oppfylle følgende kriterier. indikatorene kunne ikke korrigeres ved blodtransfusjon eller hematopoietisk stimulerende faktorer i 14 dager før screeninglaboratorieundersøkelsen.

     1. Hemoglobin ≥90 g/L
     2. Blodplateantall ≥100 x 10^9/L
     3. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
     4. Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
     5. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × ULN, ≤ 5,0 × ULN for levertumorer
     6. Kreatininclearance var > 50 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen
  9. Ingen alkohol-, narkotika- eller rusmisbrukshistorie siste 1 år.
  10. Fertile kvinnelige pasienter bør ikke amme og må ha et negativt graviditetstestresultat innen 5 dager før behandlingsstart (positive uringraviditetstestresultater må bekreftes med en serumgraviditetstest).
  11. Fertile kvinnelige og mannlige deltakere må samtykke til bruk av en effektiv prevensjonsmetode med sin partner (f.eks. kirurgisk sterilisering eller prevensjon med kondom eller diafragma kombinert med sæddrepende gel eller intrauterin enhet (spiral) etc. fra studiestart til 6 måneder etter siste behandling.
  12. Delta frivillig i denne studien, forstå de relevante risikoene fullt ut, ha god etterlevelse og signere det informerte samtykket.

• fase II: kohort ekspansjonsfase

  1. Mann eller kvinne, ≥ 18 år.
  2. Avansert HCC som er patologisk bekreftet og ikke kan kontrolleres ved kirurgisk reseksjon eller lokal behandling.
  3. Tidligere behandling med standard systemisk terapi, inkludert men ikke begrenset til sorafenib og/eller systemisk kjemoterapi som inneholder oksaliplatin, lenvatinib, regorafenib og/eller opdivo, sykdomsprogresjon, toksisk intoleranse eller nektelse av å fortsette behandlingen med disse legemidlene.
  4. Minst én målbar lesjon som oppfyller RECIST 1.1-kriteriene. Lesjoner tidligere behandlet med strålebehandling er ikke målbare med mindre bekreftet radiografisk progresjon.
  5. Kan gi patologiske voksblokker eller seksjoner (inkludert arkiverte patologiske voksblokker eller seksjoner) for AKR1C3-ekspresjonsanalyse, og bekreftes at AKR1C3-ekspresjon er sterkt positivt i levertumorvev (andelen av tumorceller med AKR1C3-fargeintensitet på 2+ og/eller 3+ er ≥70 %, bekreftet av sentrallaboratoriet ved bruk av immunhistokjemi).
  6. Den fysiske statusen til Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) er 0 eller 1.
  7. Forventet levealder≥12 uker.

  8. Med eller uten hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon.

     1. Deltaker med HBV-infeksjon må ha HBV-DNA < 2000 IE/ml og motta antiviral behandling med Entecavir, tenofovirdisoproksilfumarat og tenofoviralafenamidfumarat, i henhold til nasjonale retningslinjer for forebygging og behandling av kronisk hepatitt B, opprettholdt i studieperioden og frem til 6 måneder etter siste dose.
     2. Deltaker med sameksisterende HCV-infeksjon (tilstedeværelse av påviselig HCV-RNA eller anti-HCV-antistoffer) kan behandles i henhold til medisinsk praksis.
  9. Child-Pugh-score≤6.
  10. Ingen historie med hepatisk encefalopati.
  11. Alle toksisiteter (unntatt alopecia, tretthet eller perifer nevropati) fra tidligere kreftbehandling må ha returnert til grad 1 eller baseline-nivåer før oppstart av undersøkelsesbruk (NCI CTCAE 5. utgave).

  12. Laboratorietester må oppfylle følgende kriterier. Indikatorene kunne ikke korrigeres ved blodtransfusjon eller hematopoietiske stimulerende faktorer eller albumininfusjon innen 14 dager før screeninglaboratorieundersøkelsen.

      1. Hemoglobin≥90 g/L
      2. Blodplateantall≥80 x 10^9/L
      3. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
      4. Serum totalt bilirubin ≤3 mg/dL
      5. ALT og AST ≤5,0 x ULN
      6. International Normalized Ratio (INR) ≤2,3 eller forlenget protrombintid ≤6 sekunder
      7. Albumin≥29 g/L
      8. Kreatininclearance > 50 ml/min målt ved Cockcroft-Gault-ligningen
  13. Ingen historie med alkohol, narkotika eller rusmisbruk det siste året.
  14. Fertile kvinnelige pasienter bør ikke amme og må ha et negativt graviditetstestresultat innen 5 dager før behandlingsstart (positive uringraviditetstestresultater må bekreftes med en serumgraviditetstest).
  15. Fertile kvinnelige og mannlige deltakere må samtykke til å bruke effektive prevensjonsmetoder sammen med partneren fra begynnelsen av studiedeltakelsen (f.eks. kirurgisk sterilisering eller prevensjon med kondom eller diafragma kombinert med sæddrepende gel eller intrauterin enhet (IUD), etc.) til 6 måneder etter at siste behandling.

Delta frivillig i denne studien, forstå risikoene som er involvert, ha god etterlevelse og signere informert samtykke. Deltakeren kan også signere et samtykkeskjema for fremtidig biomedisinsk forskning (FBR). Imidlertid kan deltaker som ikke deltar i FBR også delta i hovedforsøket.

Ekskluderingskriterier:

• fase I: doseeskaleringsfase

  1. Ubehandlede metastaser i det aktive sentralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeal sykdom. Deltakeren kan delta i studien dersom deres CNS-metastaser har blitt tilstrekkelig behandlet og er stabile i minst 4 uker som bekreftet ved klinisk undersøkelse og hjerneavbildning (MRI eller CT) under screening.
  2. Andre store operasjoner enn diagnostisk kirurgi ble utført innen 4 uker før initial dosering.
  3. Strålebehandling, kirurgi, kjemoterapi, immunterapi, kreftbioterapi, målrettet terapi eller hormonbehandling innen 4 uker før første dose (lomustin- eller mitomycin C-behandling, som krever en 6-ukers utvaskingsperiode; Oral fluorouracil, som krever en 2-ukers utvaskingsperiode Målrettet terapi med små molekyler krever en 2-ukers utvaskingsperiode).
  4. Deltok i en undersøkelsesmedisin (diagnostisk eller terapeutisk) eller enhetsstudie innen 4 uker før initial dosering.
  5. Kombinert bruk av sterke potente CYP3A4-hemmere eller induktorer må brukes under studien.
  6. Ukontrollerte, aktive bakterielle, virale eller soppinfeksjoner som krever systemisk behandling.
  7. Kjent for å være positiv for humant immunsviktvirus (HIV) eller syfilis.
  8. Kvinner som er gravide, ammer eller planlegger å bli gravide.
  9. Samtidige sykdommer eller symptomer som kan forstyrre gjennomføringen av studien, eller fysiske abnormiteter som etterforskeren mener utgjør en overdreven risiko for pasienten, inkludert men ikke begrenset til aktivt magesår eller gastritt, endringer i mental status eller mentale abnormiteter som kan forstyrre pasientens forståelse av skjemaet for informert samtykke.
  10. Tidligere allergi mot etanol og propylenglykol.
  11. Uvillig eller ute av stand til å overholde studieprotokollen av en eller annen grunn.

• fase II: kohort ekspansjonsfase

  1. Ubehandlede metastaser i det aktive sentralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeal sykdom. Deltakeren kan delta i studien dersom deres CNS-metastaser har blitt tilstrekkelig behandlet og er stabile i minst 4 uker som bekreftet ved klinisk undersøkelse og hjerneavbildning (MRI eller CT) under screening.
  2. En historie med andre maligniteter innen 2 år, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcellekarsinom, karsinom in situ på andre steder, eller andre svulster hvis naturlige historie og behandling ikke ville forstyrre evalueringen av sikkerheten og effekten av studien.
  3. Andre store operasjoner enn diagnostisk kirurgi ble utført innen 4 uker før initial dosering.
  4. Strålebehandling, kirurgi, kjemoterapi, immunterapi, kreftbioterapi, målrettet terapi eller hormonbehandling innen 4 uker før første dose (lomustin- eller mitomycin C-behandling, som krever en 6-ukers utvaskingsperiode; Oral fluorouracil, som krever en 2-ukers utvaskingsperiode Målrettet terapi med små molekyler krever en 2-ukers utvaskingsperiode).
  5. Deltok i en undersøkelsesmedisin (diagnostisk eller terapeutisk) eller enhetsstudie innen 4 uker før initial dosering.
  6. Kombinert bruk av sterke potente CYP3A4-hemmere eller induktorer må brukes under studien.
  7. Ukontrollerte, aktive bakterielle, virale eller soppinfeksjoner som krever systemisk behandling.
  8. Kjent aktiv infeksjon av humant immunsviktvirus (HIV) eller syfilis.
  9. Klinisk signifikant ascites, definert som de som oppdages ved fysisk undersøkelse og som krever kontroll ved abdominal punktering eller ytterligere farmakologisk intervensjon for å opprettholde symptomene (pasienter hvis ascites kun oppdages ved bildeundersøkelse er kvalifisert).
  10. Kvinner som er gravide, ammer eller planlegger å bli gravide.
  11. Samtidige sykdommer eller symptomer som kan forstyrre gjennomføringen av studien, eller fysiske abnormiteter som etterforskeren mener utgjør en overdreven risiko for pasienten, inkludert men ikke begrenset til historie med gastrointestinal blødning eller høy risiko for blødning innen tre måneder, aktivt magesår eller gastritt, endringer i mental status eller mentale abnormiteter som kan forstyrre pasientens forståelse av skjemaet for informert samtykke.
  12. Tidligere allergi mot etanol og propylenglykol.
  13. Uvillig eller ute av stand til å overholde studieprotokollen av en eller annen grunn.