En fas I/II-studie av AST-3424 i försökspersoner med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

• fas I: dosökningsfas

  1. Man eller kvinna, 18-70 år.
  2. Histologiskt och/eller cytologiskt bekräftade maligna solida tumörer (inklusive men inte begränsat till hepatocellulärt karcinom, intrahepatiskt kolangiokarcinom, magcancer, esofaguscancer, kolorektal cancer, pankreascancer, njurcellscancer, icke-småcellig lungcancer och kastrationsresistent prostatacancer ) som är metastaserande eller icke-opererbara och har misslyckats med standardbehandling eller ingen standardbehandling, eller inte lämplig för standardbehandling i detta skede.
  3. När MTD har bekräftats måste deltagarna i gruppen för utökad dos (MTD-gruppen) ha minst en mätbar lesion som uppfyller RECIST 1.1-kriterierna. Tidigare bestrålade lesioner är inte mätbara om de inte visar tydlig röntgenprogression efter strålbehandling.
  4. Den fysiska statuspoängen för Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) är 0 eller 1.
  5. Förväntad livslängd ≥12 veckor.
  6. Alla toxiciteter (förutom alopeci, trötthet eller perifer neuropati) från tidigare anticancerterapi måste ha återgått till nivå 1 eller baslinjenivåer innan prövningsläkemedlet påbörjas (NCI CTCAE 5:e upplagan).
  7. Hjärtets QTcF-intervall ≤450 ms hos män eller ≤ 470 ms hos kvinnor.

  8. Laboratorietester måste uppfylla följande kriterier. indikatorerna kunde inte korrigeras genom blodtransfusion eller hematopoetiska stimulerande faktorer under 14 dagar före screeninglaboratorieundersökningen.

     1. Hemoglobin ≥90 g/L
     2. Trombocytantal ≥100 x 10^9/L
     3. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
     4. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgränsen (ULN)
     5. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 3,0 × ULN, ≤ 5,0 × ULN för levertumörer
     6. Kreatininclearance var > 50 ml/min enligt Cockcroft-Gaults formel
  9. Ingen alkohol-, drog- eller missbrukshistoria under det senaste året.
  10. Fertila kvinnliga patienter bör inte amma och måste ha ett negativt graviditetstestresultat inom 5 dagar före behandlingsstart (positivt uringraviditetstest måste bekräftas av ett serumgraviditetstest).
  11. Fertila kvinnliga och manliga deltagare måste samtycka till användningen av en effektiv preventivmetod med sin partner (t.ex. kirurgisk sterilisering eller preventivmedel för kondom eller diafragma kombinerat med spermiedödande gel eller intrauterin apparat (spiral etc.) från studiestart till 6 månader efter sista behandlingen.
  12. Delta frivilligt i denna studie, förstå till fullo de relevanta riskerna, ha god efterlevnad och underteckna det informerade samtycket.

• fas II: kohortexpansionsfas

  1. Man eller kvinna, ≥ 18 år.
  2. Avancerad HCC som är patologiskt bekräftad och inte kan kontrolleras med kirurgisk resektion eller lokal behandling.
  3. Tidigare behandling med vanliga systemiska terapier, inklusive men inte begränsat till sorafenib och/eller systemisk kemoterapi innehållande oxaliplatin, lenvatinib, regorafenib och/eller opdivo, sjukdomsprogression, toxisk intolerans eller vägran att fortsätta behandlingen med dessa läkemedel.
  4. Minst en mätbar lesion som uppfyller RECIST 1.1-kriterierna. Lesioner som tidigare behandlats med strålbehandling är inte mätbara om inte bekräftad röntgenprogression.
  5. Kan tillhandahålla patologiska vaxblock eller sektioner (inklusive arkiverade patologiska vaxblock eller sektioner) för AKR1C3-expressionsanalys, och bekräftas att AKR1C3-uttryck är starkt positivt i levertumörvävnader (andelen tumörceller med AKR1C3-färgningsintensitet på 2+ och/eller 3+ är ≥70 %, bekräftat av det centrala laboratoriet med hjälp av immunhistokemi).
  6. Den fysiska statuspoängen för Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) är 0 eller 1.
  7. Förväntad livslängd ≥12 veckor.

  8. Med eller utan hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion.

     1. Deltagare med HBV-infektion måste ha HBV-DNA < 2 000 IE/ml och få antiviral behandling med Entecavir, tenofovirdisoproxilfumarat och tenofoviralafenamidfumarat, enligt nationella riktlinjer för förebyggande och behandling av kronisk hepatit B, bibehållen under studieperioden och pågått tills 6 månader efter sista dosen.
     2. Deltagare med samexisterande HCV-infektion (närvaro av detekterbart HCV-RNA eller anti-HCV-antikroppar) kan behandlas enligt medicinsk praxis.
  9. Child-Pugh-poäng≤6.
  10. Ingen historia av leverencefalopati.
  11. Alla toxiciteter (förutom alopeci, trötthet eller perifer neuropati) från tidigare anticancerterapi måste ha återgått till nivå 1 eller baslinjenivåer innan prövningsläkemedelsanvändning påbörjas (NCI CTCAE 5:e upplagan).

  12. Laboratorietester måste uppfylla följande kriterier. Indikatorerna kunde inte korrigeras genom blodtransfusion eller hematopoetiska stimulerande faktorer eller albumininfusion inom 14 dagar före screeninglaboratorieundersökningen.

      1. Hemoglobin≥90 g/L
      2. Trombocytantal≥80 x 10^9/L
      3. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
      4. Totalt serumbilirubin ≤3 mg/dL
      5. ALT och AST ≤5,0 x ULN
      6. International Normalized Ratio (INR) ≤2,3 eller förlängd protrombintid ≤6 sekunder
      7. Albumin≥29 g/L
      8. Kreatininclearance > 50 ml/min mätt med Cockcroft-Gaults ekvation
  13. Ingen alkohol-, drog- eller drogmissbrukshistoria under det senaste året.
  14. Fertila kvinnliga patienter bör inte amma och måste ha ett negativt graviditetstestresultat inom 5 dagar före behandlingsstart (positivt uringraviditetstest måste bekräftas med ett serumgraviditetstest).
  15. Fertila kvinnliga och manliga deltagare måste samtycka till att använda effektiva preventivmetoder med sin partner från början av studiedeltagandet (t.ex. kirurgisk sterilisering eller preventivmedel för kondom eller diafragma kombinerat med spermiedödande gel eller intrauterin enhet (IUD) etc.) till 6 månader efter sista behandlingen.

Delta frivilligt i denna studie, förstå till fullo riskerna, ha god efterlevnad och underteckna informerat samtycke. Deltagaren kan också skriva på ett samtyckesformulär för framtida biomedicinsk forskning (FBR). Deltagare som inte deltar i FBR får dock också delta i huvudförsöket.

Exklusions kriterier:

• fas I: dosökningsfas

  1. Obehandlade metastaser i det aktiva centrala nervsystemet (CNS) eller leptomeningeal sjukdom. Deltagarna kan delta i studien om deras CNS-metastaser har behandlats adekvat och är stabila i minst 4 veckor, vilket bekräftats av klinisk undersökning och hjärnavbildning (MRT eller CT) under screening.
  2. Annan större operation än diagnostisk kirurgi utfördes inom 4 veckor före initial dosering.
  3. Strålbehandling, kirurgi, kemoterapi, immunterapi, cancerbioterapi, riktad terapi eller hormonbehandling inom 4 veckor före den första dosen (lomustin- eller mitomycin C-behandling, som kräver en 6-veckors tvättperiod; Oral fluorouracil, som kräver en 2-veckors tvättperiod Målinriktad terapi med små molekyler kräver en 2-veckors tvättperiod).
  4. Deltog i en prövningsläkemedel (diagnostisk eller terapeutisk) eller enhetsstudie inom 4 veckor före initial dosering.
  5. Kombinerad användning av starka potenta CYP3A4-hämmare eller inducerare måste användas under studien.
  6. Okontrollerade, aktiva bakteriella, virus- eller svampinfektioner som kräver systemisk behandling.
  7. Känd för att vara positiv för humant immunbristvirus (HIV) eller syfilis.
  8. Kvinnor som är gravida, ammar eller planerar att bli gravida.
  9. Samtidiga sjukdomar eller symtom som kan störa genomförandet av studien, eller fysiska avvikelser som utredaren anser utgör en överdriven risk för patienten, inklusive men inte begränsat till aktivt magsår eller gastrit, förändringar i mental status eller mentala avvikelser som kan störa patientens förståelse av formuläret för informerat samtycke.
  10. Tidigare allergier mot etanol och propylenglykol.
  11. Ovillig eller oförmögen att följa studieprotokollet av någon anledning.

• fas II: kohortexpansionsfas

  1. Obehandlade metastaser i det aktiva centrala nervsystemet (CNS) eller leptomeningeal sjukdom. Deltagarna kan delta i studien om deras CNS-metastaser har behandlats adekvat och är stabila i minst 4 veckor, vilket bekräftats av klinisk undersökning och hjärnavbildning (MRT eller CT) under screening.
  2. En historia av andra maligniteter inom 2 år, förutom adekvat behandlat basalcellscancer, karcinom in situ på andra platser eller andra tumörer vars naturliga historia och behandling inte skulle störa utvärderingen av studiens säkerhet och effekt.
  3. Annan större operation än diagnostisk kirurgi utfördes inom 4 veckor före initial dosering.
  4. Strålbehandling, kirurgi, kemoterapi, immunterapi, cancerbioterapi, riktad terapi eller hormonbehandling inom 4 veckor före den första dosen (lomustin- eller mitomycin C-behandling, som kräver en 6-veckors tvättperiod; Oral fluorouracil, som kräver en 2-veckors tvättperiod Målinriktad terapi med små molekyler kräver en 2-veckors tvättperiod).
  5. Deltog i en prövningsläkemedel (diagnostisk eller terapeutisk) eller enhetsstudie inom 4 veckor före initial dosering.
  6. Kombinerad användning av starka potenta CYP3A4-hämmare eller inducerare måste användas under studien.
  7. Okontrollerade, aktiva bakteriella, virus- eller svampinfektioner som kräver systemisk behandling.
  8. Känd aktiv infektion av humant immunbristvirus (HIV) eller syfilis.
  9. Kliniskt signifikant ascites, definierad som de som upptäcks genom fysisk undersökning och som kräver kontroll genom bukpunktion eller ytterligare farmakologisk intervention för att upprätthålla symtom (patienter vars ascites detekteras endast genom bildundersökning är berättigade).
  10. Kvinnor som är gravida, ammar eller planerar att bli gravida.
  11. Samtidiga sjukdomar eller symtom som kan störa genomförandet av studien, eller fysiska avvikelser som utredaren anser utgör en överdriven risk för patienten, inklusive men inte begränsat till historia av gastrointestinal blödning eller hög risk för blödning inom tre månader, aktivt magsår eller gastrit, förändringar i mental status eller mentala abnormiteter som kan störa patientens förståelse av formuläret för informerat samtycke.
  12. Tidigare allergier mot etanol och propylenglykol.
  13. Ovillig eller oförmögen att följa studieprotokollet av någon anledning.