Badanie fazy I/II AST-3424 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• faza I: faza zwiększania dawki

  1. Mężczyzna lub kobieta, 18–70 lat.
  2. Histologicznie i/lub cytologicznie potwierdzone złośliwe guzy lite (w tym między innymi rak wątrobowokomórkowy, rak dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych, rak żołądka, rak przełyku, rak jelita grubego, rak trzustki, rak nerkowokomórkowy, niedrobnokomórkowy rak płuc i rak prostaty oporny na kastrację) ) z przerzutami lub nieoperacyjnymi, u których nie udało się zastosować standardowego leczenia lub nie zastosowano żadnego standardowego leczenia, i na tym etapie nie nadają się do standardowego leczenia.
  3. Po potwierdzeniu MTD uczestnik grupy z dawką rozszerzoną (grupa MTD) musi mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę, która spełnia kryteria RECIST 1.1. Zmiany wcześniej napromieniowane nie są mierzalne, chyba że po radioterapii wykazują wyraźną progresję radiologiczną.
  4. Wynik stanu fizycznego Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) wynosi 0 lub 1.
  5. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni.
  6. Wszystkie objawy toksyczności (z wyjątkiem łysienia, zmęczenia lub neuropatii obwodowej) wynikające z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej musiały powrócić do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem stosowania badanego leku (NCI CTCAE, wydanie 5).
  7. Odstęp QTcF serca ≤450 ms u mężczyzn lub ≤ 470 ms u kobiet.

  8. Badania laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria. wskaźników nie można było skorygować poprzez transfuzję krwi lub czynniki stymulujące układ krwiotwórczy przez 14 dni przed przesiewowym badaniem laboratoryjnym.

     1. Hemoglobina ≥90 g/L
     2. Liczba płytek krwi ≥100 x 10^9/l
     3. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
     4. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
     5. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3,0 × GGN, ≤ 5,0 × GGN w przypadku guzów wątroby
     6. Klirens kreatyniny według wzoru Cockcrofta-Gaulta wynosił > 50 ml/min
  9. Brak historii nadużywania alkoholu, narkotyków lub substancji psychoaktywnych w ciągu ostatniego roku.
  10. Płodne pacjentki nie powinny karmić piersią i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 5 dni przed rozpoczęciem leczenia (dodatni wynik testu ciążowego z moczu należy potwierdzić testem ciążowym z surowicy).
  11. Uczestnik będący płodną kobietą i mężczyzną musi wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji wraz ze swoim partnerem (np. sterylizacja chirurgiczna lub prezerwatywa lub antykoncepcja przeponowa w połączeniu z żelem plemnikobójczym lub wkładką wewnątrzmaciczną (IUD) itp.) od początku badania do 6 miesięcy po ostatnim zabiegu.
  12. Należy dobrowolnie wziąć udział w tym badaniu, w pełni zrozumieć związane z tym ryzyko, przestrzegać zasad i podpisać świadomą zgodę.

• faza II: faza ekspansji kohorty

  1. Mężczyzna lub kobieta, ≥ 18 lat.
  2. Zaawansowany HCC, który jest potwierdzony patologicznie i którego nie można opanować za pomocą resekcji chirurgicznej ani leczenia miejscowego.
  3. Wcześniejsze leczenie standardowymi terapiami systemowymi, w tym między innymi sorafenibem i/lub chemioterapią ogólnoustrojową zawierającą oksaliplatynę, lenwatynib, regorafenib i/lub opdivo, progresja choroby, nietolerancja toksyczna lub odmowa kontynuacji leczenia tymi lekami.
  4. Co najmniej jedna mierzalna zmiana spełniająca kryteria RECIST 1.1. Zmiany leczone wcześniej radioterapią nie są mierzalne, jeśli nie potwierdzono ich progresji radiologicznej.
  5. Może dostarczyć patologiczne bloki lub skrawki wosku (w tym zarchiwizowane bloki lub skrawki wosku patologicznego) do analizy ekspresji AKR1C3 i potwierdzić, że ekspresja AKR1C3 jest silnie dodatnia w tkankach nowotworu wątroby (odsetek komórek nowotworowych z intensywnością barwienia AKR1C3 wynoszącą 2+ i/lub 3+ wynosi ≥70%, potwierdzone przez laboratorium centralne metodą immunohistochemiczną).
  6. Wynik stanu fizycznego Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) wynosi 0 lub 1.
  7. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni.

  8. Z lub bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).

     1. Uczestnik zakażony HBV musi mieć HBV-DNA < 2000 jm/ml i otrzymywać leczenie przeciwwirusowe entekawirem, fumaranem dizoproksylu tenofowiru i fumaranem alafenamidu tenofowiru, zgodnie z krajowymi wytycznymi dotyczącymi zapobiegania i leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, utrzymywane przez okres badania i kontynuowane do czasu 6 miesięcy od ostatniej dawki.
     2. Pacjenta ze współistniejącym zakażeniem HCV (obecność wykrywalnego HCV-RNA lub przeciwciał anty-HCV) można leczyć zgodnie z praktyką lekarską.
  9. Wynik Child-Pugh ≤6.
  10. Brak historii encefalopatii wątrobowej.
  11. Wszystkie objawy toksyczności (z wyjątkiem łysienia, zmęczenia lub neuropatii obwodowej) spowodowane wcześniejszą terapią przeciwnowotworową muszą powrócić do stopnia 1 lub poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem eksperymentalnego stosowania leku (NCI CTCAE, wydanie 5).

  12. Badania laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria. W okresie 14 dni przed przesiewowym badaniem laboratoryjnym nie można było skorygować wskaźników poprzez transfuzję krwi, czynniki stymulujące układ krwiotwórczy lub wlew albumin.

      1. Hemoglobina ≥90 g/l
      2. Liczba płytek krwi ≥80 x 10^9/l
      3. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
      4. Całkowita bilirubina w surowicy ≤3 mg/dl
      5. ALT i AST ≤5,0 x GGN
      6. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤2,3 lub wydłużony czas protrombinowy ≤6 sekund
      7. Albumina ≥29 g/l
      8. Klirens kreatyniny > 50 ml/min mierzony równaniem Cockcrofta-Gaulta
  13. Brak historii nadużywania alkoholu, narkotyków lub substancji psychoaktywnych w ciągu ostatniego roku.
  14. Płodne pacjentki nie powinny karmić piersią i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 5 dni przed rozpoczęciem leczenia (dodatni wynik testu ciążowego z moczu należy potwierdzić testem ciążowym z surowicy).
  15. Płodna kobieta i mężczyzna muszą wyrazić zgodę na stosowanie wraz z partnerem skutecznych metod antykoncepcji od początku udziału w badaniu (np. sterylizacja chirurgiczna lub antykoncepcja poprzez prezerwatywę lub diafragmę w połączeniu z żelem plemnikobójczym lub wkładką wewnątrzmaciczną (IUD) itp.) do 6 miesięcy po ostatnie leczenie.

Należy dobrowolnie wziąć udział w tym badaniu, w pełni zrozumieć związane z nim ryzyko, przestrzegać zasad i podpisać świadomą zgodę. Uczestnik może także podpisać formularz zgody na przyszłe badania biomedyczne (FBR). Jednakże uczestnik, który nie uczestniczy w FBR, może również wziąć udział w badaniu głównym.

Kryteria wyłączenia:

• faza I: faza zwiększania dawki

  1. Nieleczone aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnik może wziąć udział w badaniu, jeśli jego przerzuty do OUN zostały odpowiednio leczone i są stabilne przez co najmniej 4 tygodnie, co zostało potwierdzone badaniem klinicznym i obrazowaniem mózgu (MRI lub CT) podczas badań przesiewowych.
  2. W ciągu 4 tygodni przed podaniem dawki początkowej przeprowadzono poważną operację inną niż operacja diagnostyczna.
  3. Radioterapia, chirurgia, chemioterapia, immunoterapia, bioterapia nowotworów, terapia celowana lub terapia hormonalna w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką (leczenie lomustyną lub mitomycyną C, wymagające 6-tygodniowego okresu wymywania; Doustny fluorouracyl, wymagający 2-tygodniowego okresu wymywania ; Terapia celowana drobnocząsteczkowo wymaga 2-tygodniowego okresu wymywania).
  4. Brał udział w badaniu leku eksperymentalnego (diagnostycznego lub terapeutycznego) lub urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
  5. Podczas badania należy stosować skojarzone stosowanie silnych, silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4.
  6. Niekontrolowane, aktywne zakażenia bakteryjne, wirusowe lub grzybicze wymagające leczenia ogólnoustrojowego.
  7. Wiadomo, że jest pozytywny w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub kiły.
  8. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące zajście w ciążę.
  9. Współistniejące choroby lub objawy, które mogą zakłócać przebieg badania, lub nieprawidłowości fizyczne, które zdaniem badacza stanowią nadmierne ryzyko dla pacjenta, w tym między innymi aktywny wrzód trawienny lub zapalenie żołądka, zmiany stanu psychicznego lub zaburzenia psychiczne, które mogą utrudniać pacjentowi zrozumienie formularza świadomej zgody.
  10. Wcześniejsze alergie na etanol i glikol propylenowy.
  11. Osoba nie chcąca lub nie mogąca zastosować się do protokołu badania z jakiegokolwiek powodu.

• faza II: faza ekspansji kohorty

  1. Nieleczone aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnik może wziąć udział w badaniu, jeśli jego przerzuty do OUN zostały odpowiednio leczone i są stabilne przez co najmniej 4 tygodnie, co zostało potwierdzone badaniem klinicznym i obrazowaniem mózgu (MRI lub CT) podczas badań przesiewowych.
  2. Historia innych nowotworów złośliwych w ciągu 2 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego, raka in situ w innej lokalizacji lub innych nowotworów, których naturalny przebieg i leczenie nie zakłócają oceny bezpieczeństwa i skuteczności badania.
  3. W ciągu 4 tygodni przed podaniem dawki początkowej przeprowadzono poważną operację inną niż operacja diagnostyczna.
  4. Radioterapia, chirurgia, chemioterapia, immunoterapia, bioterapia nowotworów, terapia celowana lub terapia hormonalna w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką (leczenie lomustyną lub mitomycyną C, wymagające 6-tygodniowego okresu wymywania; Doustny fluorouracyl, wymagający 2-tygodniowego okresu wymywania ; Terapia celowana drobnocząsteczkowo wymaga 2-tygodniowego okresu wymywania).
  5. Brał udział w badaniu leku eksperymentalnego (diagnostycznego lub terapeutycznego) lub urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
  6. Podczas badania należy stosować skojarzone stosowanie silnych, silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4.
  7. Niekontrolowane, aktywne zakażenia bakteryjne, wirusowe lub grzybicze wymagające leczenia ogólnoustrojowego.
  8. Znane aktywne zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub kiłą.
  9. Klinicznie istotne wodobrzusze, definiowane jako te wykryte w badaniu przedmiotowym i wymagające kontroli poprzez nakłucie brzucha lub dodatkową interwencję farmakologiczną w celu utrzymania objawów (kwalifikują się pacjenci, u których wodobrzusze wykryto jedynie w badaniu obrazowym).
  10. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące zajście w ciążę.
  11. Współistniejące choroby lub objawy, które mogą zakłócać przebieg badania, lub nieprawidłowości fizyczne, które zdaniem badacza stanowią nadmierne ryzyko dla pacjenta, w tym między innymi krwawienie z przewodu pokarmowego w wywiadzie lub wysokie ryzyko krwawienia w ciągu trzech miesięcy, czynny wrzód trawienny lub zapalenie błony śluzowej żołądka, zmiany stanu psychicznego lub zaburzenia psychiczne, które mogą zakłócać zrozumienie przez pacjenta formularza świadomej zgody.
  12. Wcześniejsze alergie na etanol i glikol propylenowy.
  13. Osoba nie chcąca lub nie mogąca zastosować się do protokołu badania z jakiegokolwiek powodu.