Une étude de phase I/II de l'AST-3424 chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

• phase I : phase d’augmentation de la dose

  1. Homme ou femme, 18-70 ans.
  2. Tumeurs solides malignes confirmées histologiquement et/ou cytologiquement (y compris, mais sans s'y limiter, le carcinome hépatocellulaire, le cholangiocarcinome intrahépatique, le cancer gastrique, le cancer de l'œsophage, le cancer colorectal, le cancer du pancréas, le carcinome rénal, le cancer du poumon non à petites cellules et le cancer de la prostate résistant à la castration ) qui sont métastatiques ou non résécables et qui ont échoué au traitement standard ou à aucun traitement standard, et qui ne conviennent pas au traitement standard à ce stade.
  3. Une fois la MTD confirmée, les participants du groupe à dose prolongée (groupe MTD) doivent avoir au moins une lésion mesurable qui répond aux critères RECIST 1.1. Les lésions préalablement irradiées ne sont mesurables que si elles présentent une nette progression radiographique après radiothérapie.
  4. Le score d’état physique de l’Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) est de 0 ou 1.
  5. Espérance de vie≥12 semaines.
  6. Toutes les toxicités (à l'exception de l'alopécie, de la fatigue ou de la neuropathie périphérique) d'un traitement anticancéreux antérieur doivent être revenues au grade 1 ou aux niveaux de base avant le début du médicament expérimental (NCI CTCAE 5e édition).
  7. L'intervalle QTcF cardiaque ≤ 450 ms chez les hommes ou ≤ 470 ms chez les femmes.

  8. Les tests de laboratoire doivent répondre aux critères suivants. les indicateurs n'ont pas pu être corrigés par transfusion sanguine ou par facteurs de stimulation hématopoïétique dans les 14 jours précédant l'examen de dépistage en laboratoire.

     1. Hémoglobine ≥90 g/L
     2. Numération plaquettaire ≥100 x 10^9/L
     3. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
     4. Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
     5. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 × LSN, ≤ 5,0 × LSN pour les tumeurs hépatiques
     6. La clairance de la créatinine était > 50 mL/min selon la formule Cockcroft-Gault
  9. Aucun antécédent d’abus d’alcool, de drogues ou de substances au cours de la dernière année.
  10. Les patientes fertiles ne doivent pas allaiter et doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse dans les 5 jours précédant le début du traitement (un résultat positif au test de grossesse urinaire doit être confirmé par un test de grossesse sérique).
  11. Les participants féminins et masculins fertiles doivent consentir à l'utilisation d'une méthode contraceptive efficace avec leur partenaire (par ex. stérilisation chirurgicale ou contraception par préservatif ou diaphragme associée à un gel spermicide ou un dispositif intra-utérin (DIU), etc.) dès le début de l'étude jusqu'à 6 mois après le dernier traitement.
  12. Participez volontairement à cette étude, comprenez parfaitement les risques pertinents, ayez une bonne conformité et signez le consentement éclairé.

• phase II : phase d'expansion de la cohorte

  1. Homme ou femme, ≥ 18 ans.
  2. CHC avancé confirmé pathologiquement et ne pouvant être contrôlé par résection chirurgicale ou traitement local.
  3. Traitement antérieur avec des thérapies systémiques standards, y compris, mais sans s'y limiter, le sorafénib et/ou une chimiothérapie systémique contenant de l'oxaliplatine, du lenvatinib, du régorafénib et/ou de l'opdivo, progression de la maladie, intolérance toxique ou refus de poursuivre le traitement avec ces médicaments.
  4. Au moins une lésion mesurable qui répond aux critères RECIST 1.1. Les lésions préalablement traitées par radiothérapie ne sont mesurables que si leur progression radiographique est confirmée.
  5. Peut fournir des blocs ou des coupes de cire pathologiques (y compris des blocs ou des coupes de cire pathologiques archivés) pour l'analyse de l'expression de AKR1C3 et être confirmé que l'expression de AKR1C3 est fortement positive dans les tissus tumoraux hépatiques (la proportion de cellules tumorales avec une intensité de coloration de AKR1C3 de 2+ et/ou 3+ est ≥70 %, confirmé par le laboratoire central par immunohistochimie).
  6. Le score d’état physique de l’Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) est de 0 ou 1.
  7. Espérance de vie≥12 semaines.

  8. Avec ou sans infection par le virus de l’hépatite B (VHB) ou le virus de l’hépatite C (VHC).

     1. Le participant infecté par le VHB doit avoir un taux d'ADN du VHB < 2 000 UI/ml et recevoir un traitement antiviral avec de l'entécavir, du fumarate de ténofovir disoproxil et du fumarate de ténofovir alafénamide, conformément aux directives nationales pour la prévention et le traitement de l'hépatite B chronique, maintenu pendant la période d'étude et poursuivi jusqu'à 6 mois après la dernière dose.
     2. Les participants présentant une infection coexistante par le VHC (présence d'anticorps anti-VHC ou anti-VHC détectables) peuvent être traités selon la pratique médicale.
  9. Score de Child-Pugh≤6.
  10. Aucun antécédent d'encéphalopathie hépatique.
  11. Toutes les toxicités (à l'exception de l'alopécie, de la fatigue ou de la neuropathie périphérique) d'un traitement anticancéreux antérieur doivent être revenues au grade 1 ou aux niveaux de base avant de commencer l'utilisation de médicaments expérimentaux (NCI CTCAE 5e édition).

  12. Les tests de laboratoire doivent répondre aux critères suivants. Les indicateurs n'ont pas pu être corrigés par transfusion sanguine, facteurs de stimulation hématopoïétique ou perfusion d'albumine dans les 14 jours précédant l'examen de dépistage en laboratoire.

      1. Hémoglobine≥90 g/L
      2. Numération plaquettaire≥80 x 10^9/L
      3. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
      4. Bilirubine totale sérique ≤ 3 mg/dL
      5. ALT et AST ≤5,0 x LSN
      6. Rapport international normalisé (INR) ≤ 2,3 ou temps de prothrombine prolongé ≤ 6 secondes
      7. Albumine≥29 g/L
      8. Clairance de la créatinine > 50 mL/min, mesurée par l'équation de Cockcroft-Gault
  13. Aucun antécédent d’abus d’alcool, de drogues ou de substances au cours de la dernière année.
  14. Les patientes fertiles ne doivent pas allaiter et doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse dans les 5 jours précédant le début du traitement (un résultat positif au test de grossesse urinaire doit être confirmé par un test de grossesse sérique).
  15. Les participants fertiles, hommes et femmes, doivent consentir à utiliser des méthodes contraceptives efficaces avec leur partenaire dès le début de la participation à l'étude (par exemple, stérilisation chirurgicale ou contraception par préservatif ou diaphragme associée à un gel spermicide ou à un dispositif intra-utérin (DIU), etc.) jusqu'à 6 mois après la dernier traitement.

Participez volontairement à cette étude, comprenez parfaitement les risques encourus, soyez en bonne conformité et signez un consentement éclairé. Le participant peut également signer un formulaire de consentement pour de futures recherches biomédicales (FBR). Cependant, les participants qui ne participent pas au FBR peuvent également participer à l'essai principal.

Critère d'exclusion:

• phase I : phase d’augmentation de la dose

  1. Métastases actives du système nerveux central (SNC) ou maladie leptoméningée non traitées. Le participant peut participer à l'étude si ses métastases du SNC ont été correctement traitées et sont stables pendant au moins 4 semaines, comme le confirme l'examen clinique et l'imagerie cérébrale (IRM ou TDM) lors du dépistage.
  2. Une intervention chirurgicale majeure autre qu'une intervention chirurgicale diagnostique a été réalisée dans les 4 semaines précédant l'administration initiale.
  3. Radiothérapie, chirurgie, chimiothérapie, immunothérapie, biothérapie anticancéreuse, thérapie ciblée ou hormonothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose (traitement à la lomustine ou à la mitomycine C, nécessitant une période de sevrage de 6 semaines ; fluorouracile oral, nécessitant une période de sevrage de 2 semaines). ; La thérapie ciblée sur les petites molécules nécessite une période de sevrage de 2 semaines).
  4. Participation à une étude expérimentale sur un médicament (diagnostic ou thérapeutique) ou un dispositif dans les 4 semaines précédant l'administration initiale.
  5. L'utilisation combinée d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 doit être utilisée pendant l'étude.
  6. Infections bactériennes, virales ou fongiques actives et incontrôlées nécessitant un traitement systémique.
  7. Connu pour être positif au virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou à la syphilis.
  8. Les femmes enceintes, qui allaitent ou qui envisagent de devenir enceintes.
  9. Maladies ou symptômes concomitants pouvant interférer avec la conduite de l'étude, ou anomalies physiques qui, selon l'investigateur, présentent un risque excessif pour le patient, y compris, sans toutefois s'y limiter, un ulcère gastroduodénal actif ou une gastrite, des changements dans l'état mental ou des anomalies mentales pouvant interférer avec la compréhension du patient du formulaire de consentement éclairé.
  10. Allergies antérieures à l’éthanol et au propylène glycol.
  11. Ne veut pas ou ne peut pas se conformer au protocole d'étude pour quelque raison que ce soit.

• phase II : phase d'expansion de la cohorte

  1. Métastases actives du système nerveux central (SNC) ou maladie leptoméningée non traitées. Le participant peut participer à l'étude si ses métastases du SNC ont été correctement traitées et sont stables pendant au moins 4 semaines, comme le confirme l'examen clinique et l'imagerie cérébrale (IRM ou TDM) lors du dépistage.
  2. Des antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 2 ans, à l'exception d'un carcinome basocellulaire correctement traité, d'un carcinome in situ sur d'autres sites ou d'autres tumeurs dont l'histoire naturelle et le traitement n'interféreraient pas avec l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité de l'étude.
  3. Une intervention chirurgicale majeure autre qu'une intervention chirurgicale diagnostique a été réalisée dans les 4 semaines précédant l'administration initiale.
  4. Radiothérapie, chirurgie, chimiothérapie, immunothérapie, biothérapie anticancéreuse, thérapie ciblée ou hormonothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose (traitement à la lomustine ou à la mitomycine C, nécessitant une période de sevrage de 6 semaines ; fluorouracile oral, nécessitant une période de sevrage de 2 semaines). ; La thérapie ciblée sur les petites molécules nécessite une période de sevrage de 2 semaines).
  5. Participation à une étude expérimentale sur un médicament (diagnostic ou thérapeutique) ou un dispositif dans les 4 semaines précédant l'administration initiale.
  6. L'utilisation combinée d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 doit être utilisée pendant l'étude.
  7. Infections bactériennes, virales ou fongiques actives et incontrôlées nécessitant un traitement systémique.
  8. Infection active connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou la syphilis.
  9. Ascites cliniquement significatives, définies comme celles détectées par un examen physique et nécessitant un contrôle par ponction abdominale ou une intervention pharmacologique supplémentaire pour maintenir les symptômes (les patients dont l'ascite détectée uniquement par un examen d'imagerie sont éligibles).
  10. Les femmes enceintes, qui allaitent ou qui envisagent de devenir enceintes.
  11. Maladies ou symptômes concomitants pouvant interférer avec la conduite de l'étude, ou anomalies physiques qui, selon l'investigateur, posent un risque excessif pour le patient, y compris, sans toutefois s'y limiter, des antécédents d'hémorragie gastro-intestinale ou un risque élevé de saignement dans les trois mois, un ulcère gastroduodénal actif. ou gastrite, changements dans l'état mental ou anomalies mentales pouvant interférer avec la compréhension par le patient du formulaire de consentement éclairé.
  12. Allergies antérieures à l’éthanol et au propylène glycol.
  13. Ne veut pas ou ne peut pas se conformer au protocole d'étude pour quelque raison que ce soit.