Et fase I/II-studie af AST-3424 i forsøgspersoner med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• fase I: dosiseskaleringsfase

  1. Mand eller kvinde, 18-70 år.
  2. Histologisk og/eller cytologisk bekræftede maligne solide tumorer (herunder men ikke begrænset til hepatocellulært karcinom, intrahepatisk kolangiocarcinom, mavekræft, spiserørskræft, kolorektal cancer, bugspytkirtelkræft, nyrecellekarcinom, ikke-småcellet lungekræft og kastrationsresistent prostatacancer ) som er metastatiske eller ikke-operable og har mislykket standardbehandling eller ingen standardbehandling, pr. ikke egnet til standardbehandling på dette stadium.
  3. Når MTD er bekræftet, skal deltageren i gruppen med udvidet dosis (MTD-gruppen) have mindst én målbar læsion, der opfylder RECIST 1.1-kriterierne. Tidligere bestrålede læsioner er ikke målbare, medmindre de viser tydelig radiografisk progression efter strålebehandling.
  4. Den fysiske statusscore for Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) er 0 eller 1.
  5. Forventet levetid ≥12 uger.
  6. Alle toksiciteter (undtagen alopeci, træthed eller perifer neuropati) fra tidligere anticancerbehandling skal være vendt tilbage til niveau 1 eller baseline niveauer før påbegyndelse af forsøgslægemidlet (NCI CTCAE 5. udgave).
  7. Hjerte QTcF-intervallet ≤450 ms hos mænd eller ≤ 470 ms hos kvinder.

  8. Laboratorietest skal opfylde følgende kriterier. indikatorerne kunne ikke korrigeres ved blodtransfusion eller hæmatopoietisk stimulerende faktorer i 14 dage før screeninglaboratorieundersøgelsen.

     1. Hæmoglobin ≥90 g/L
     2. Blodpladeantal ≥100 x 10^9/L
     3. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
     4. Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
     5. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × ULN, ≤ 5,0 × ULN for levertumorer
     6. Kreatininclearance var > 50 ml/min i henhold til Cockcroft-Gaults formel
  9. Ingen alkohol-, stof- eller stofmisbrugshistorie inden for det sidste 1 år.
  10. Fertile kvindelige patienter bør ikke amme og skal have et negativt graviditetstestresultat inden for 5 dage før påbegyndelse af behandlingen (positivt resultat af uringraviditetstest skal bekræftes ved en serumgraviditetstest).
  11. Fertile kvindelige og mandlige deltagere skal give samtykke til brugen af ​​en effektiv præventionsmetode med deres partner (f. kirurgisk sterilisation eller prævention med kondom eller diafragma kombineret med sæddræbende gel eller intrauterin enhed (IUD) osv. fra studiets start til 6 måneder efter sidste behandling.
  12. Deltag frivilligt i denne undersøgelse, forstå fuldt ud de relevante risici, have god compliance og underskrive det informerede samtykke.

• fase II: kohorteudvidelsesfase

  1. Mand eller kvinde, ≥ 18 år.
  2. Avanceret HCC, der er patologisk bekræftet og ikke kan kontrolleres ved kirurgisk resektion eller lokal behandling.
  3. Tidligere behandling med standard systemiske behandlinger, herunder men ikke begrænset til sorafenib og/eller systemisk kemoterapi indeholdende oxaliplatin, lenvatinib, regorafenib og/eller opdivo, sygdomsprogression, toksisk intolerance eller afvisning af at fortsætte behandlingen med disse lægemidler.
  4. Mindst én målbar læsion, der opfylder RECIST 1.1-kriterierne. Læsioner, der tidligere er behandlet med strålebehandling, er ikke målbare, medmindre der er bekræftet radiografisk progression.
  5. Kan give patologiske voksblokke eller snit (inklusive arkiverede patologiske voksblokke eller snit) til AKR1C3-ekspressionsanalyse og bekræftes, at AKR1C3-ekspression er stærkt positiv i levertumorvæv (andelen af ​​tumorceller med AKR1C3-farvningsintensitet på 2+ og/eller 3+ er ≥70 %, bekræftet af det centrale laboratorium ved hjælp af immunhistokemi).
  6. Den fysiske statusscore for Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) er 0 eller 1.
  7. Forventet levetid ≥12 uger.

  8. Med eller uden hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion.

     1. Deltager med HBV-infektion skal have HBV-DNA < 2.000 IE/ml og modtage antiviral behandling med Entecavir, tenofovirdisoproxilfumarat og tenofoviralafenamidfumarat i henhold til nationale retningslinjer for forebyggelse og behandling af kronisk hepatitis B, opretholdt i undersøgelsesperioden og fortsat indtil 6 måneder efter sidste dosis.
     2. Deltager med sameksisterende HCV-infektion (tilstedeværelse af påviselig HCV-RNA eller anti-HCV-antistoffer) kan behandles i henhold til medicinsk praksis.
  9. Child-Pugh-score≤6.
  10. Ingen historie med hepatisk encefalopati.
  11. Alle toksiciteter (undtagen alopeci, træthed eller perifer neuropati) fra tidligere anticancerbehandling skal være vendt tilbage til niveau 1 eller baseline-niveauer, før forsøgsbrug påbegyndes (NCI CTCAE 5. udgave).

  12. Laboratorietest skal opfylde følgende kriterier. Indikatorerne kunne ikke korrigeres ved blodtransfusion eller hæmatopoietisk stimulerende faktorer eller albumininfusion inden for 14 dage før screeninglaboratorieundersøgelsen.

      1. Hæmoglobin≥90 g/L
      2. Blodpladeantal≥80 x 10^9/L
      3. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
      4. Serum total bilirubin ≤3 mg/dL
      5. ALT og AST ≤5,0 x ULN
      6. International Normalized Ratio (INR) ≤2,3 eller forlænget protrombintid ≤6 sekunder
      7. Albumin≥29 g/L
      8. Kreatininclearance > 50 ml/min målt ved Cockcroft-Gault-ligning
  13. Ingen alkohol-, stof- eller stofmisbrugshistorie inden for det sidste år.
  14. Fertile kvindelige patienter bør ikke amme og skal have et negativt graviditetstestresultat inden for 5 dage før påbegyndelse af behandlingen (positivt resultat af uringraviditetstest skal bekræftes ved en serumgraviditetstest).
  15. Fertile kvindelige og mandlige deltagere skal give samtykke til at bruge effektive svangerskabsforebyggende metoder sammen med deres partner fra begyndelsen af ​​studiedeltagelsen (f.eks. kirurgisk sterilisation eller prævention med kondom eller diafragma kombineret med sæddræbende gel eller intrauterin enhed (IUD) osv.) indtil 6 måneder efter sidste behandling.

Deltag frivilligt i denne undersøgelse, forstå fuldt ud de involverede risici, have god compliance og underskrive informeret samtykke. Deltageren kan også underskrive en samtykkeerklæring til fremtidig biomedicinsk forskning (FBR). Dog kan deltagere, der ikke deltager i FBR, også deltage i hovedforsøget.

Ekskluderingskriterier:

• fase I: dosiseskaleringsfase

  1. Ubehandlede metastaser i det aktive centralnervesystem (CNS) eller leptomeningeal sygdom. Deltageren kan deltage i undersøgelsen, hvis deres CNS-metastaser er blevet tilstrækkeligt behandlet og er stabile i mindst 4 uger som bekræftet ved klinisk undersøgelse og hjernebilleddannelse (MRI eller CT) under screening.
  2. Anden større operation end diagnostisk kirurgi blev udført inden for 4 uger før initial dosering.
  3. Strålebehandling, kirurgi, kemoterapi, immunterapi, cancerbioterapi, målrettet terapi eller hormonbehandling inden for 4 uger før den første dosis (lomustin- eller mitomycin C-behandling, der kræver en 6-ugers udvaskningsperiode; Oral fluorouracil, der kræver en 2-ugers udvaskningsperiode Målrettet terapi med små molekyler kræver en udvaskningsperiode på 2 uger).
  4. Deltog i et forsøgslægemiddel (diagnostisk eller terapeutisk) eller enhedsundersøgelse inden for 4 uger før initial dosering.
  5. Kombineret brug af stærke potente CYP3A4-hæmmere eller inducere skal anvendes under undersøgelsen.
  6. Ukontrollerede, aktive bakterielle, virale eller svampeinfektioner, der kræver systemisk behandling.
  7. Kendt for at være positiv for human immundefektvirus (HIV) eller syfilis.
  8. Kvinder, der er gravide, ammer eller planlægger at blive gravide.
  9. Samtidige sygdomme eller symptomer, der kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen, eller fysiske abnormiteter, som investigator mener udgør en overdreven risiko for patienten, herunder men ikke begrænset til aktivt mavesår eller gastritis, ændringer i mental status eller mentale abnormiteter, der kan forstyrre patientens forståelse af den informerede samtykkeerklæring.
  10. Tidligere allergi over for ethanol og propylenglycol.
  11. Uvillig eller ude af stand til at overholde undersøgelsesprotokollen af ​​en eller anden grund.

• fase II: kohorteudvidelsesfase

  1. Ubehandlede metastaser i det aktive centralnervesystem (CNS) eller leptomeningeal sygdom. Deltageren kan deltage i undersøgelsen, hvis deres CNS-metastaser er blevet tilstrækkeligt behandlet og er stabile i mindst 4 uger som bekræftet ved klinisk undersøgelse og hjernebilleddannelse (MRI eller CT) under screening.
  2. En anamnese med andre maligniteter inden for 2 år, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcellecarcinom, carcinom in situ på andre steder eller andre tumorer, hvis naturlige historie og behandling ikke ville interferere med evalueringen af ​​undersøgelsens sikkerhed og effektivitet.
  3. Anden større operation end diagnostisk kirurgi blev udført inden for 4 uger før initial dosering.
  4. Strålebehandling, kirurgi, kemoterapi, immunterapi, cancerbioterapi, målrettet terapi eller hormonbehandling inden for 4 uger før den første dosis (lomustin- eller mitomycin C-behandling, der kræver en 6-ugers udvaskningsperiode; Oral fluorouracil, der kræver en 2-ugers udvaskningsperiode Målrettet terapi med små molekyler kræver en udvaskningsperiode på 2 uger).
  5. Deltog i et forsøgslægemiddel (diagnostisk eller terapeutisk) eller enhedsundersøgelse inden for 4 uger før initial dosering.
  6. Kombineret brug af stærke potente CYP3A4-hæmmere eller inducere skal anvendes under undersøgelsen.
  7. Ukontrollerede, aktive bakterielle, virale eller svampeinfektioner, der kræver systemisk behandling.
  8. Kendt aktiv infektion af human immundefektvirus (HIV) eller syfilis.
  9. Klinisk signifikant ascites, defineret som dem, der detekteres ved fysisk undersøgelse og kræver kontrol ved abdominalpunktur eller yderligere farmakologisk indgreb for at opretholde symptomer (patienter, hvis ascites kun detekteres ved billeddiagnostisk undersøgelse, er kvalificerede).
  10. Kvinder, der er gravide, ammer eller planlægger at blive gravide.
  11. Samtidige sygdomme eller symptomer, der kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen, eller fysiske abnormiteter, som investigator mener udgør en overdreven risiko for patienten, herunder men ikke begrænset til historie med gastrointestinal blødning eller høj risiko for blødning inden for tre måneder, aktivt mavesår eller gastritis, ændringer i mental status eller mentale abnormiteter, der kan forstyrre patientens forståelse af den informerede samtykkeerklæring.
  12. Tidligere allergi over for ethanol og propylenglycol.
  13. Uvillig eller ude af stand til at overholde undersøgelsesprotokollen af ​​en eller anden grund.