Um estudo de fase I/II de AST-3424 em indivíduos com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

• fase I: fase de escalonamento de dose

  1. Homem ou mulher, de 18 a 70 anos.
  2. Tumores sólidos malignos confirmados histologicamente e/ou citologicamente (incluindo, entre outros, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma intra-hepático, câncer gástrico, câncer de esôfago, câncer colorretal, câncer de pâncreas, carcinoma de células renais, câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de próstata resistente à castração ) que são metastáticos ou irressecáveis ​​e que falharam no tratamento padrão ou nenhum tratamento padrão, não são adequados para o tratamento padrão nesta fase.
  3. Assim que o MTD for confirmado, o participante do grupo Dose Estendida (grupo MTD) precisa ter pelo menos uma lesão mensurável que atenda aos critérios RECIST 1.1. Lesões previamente irradiadas não são mensuráveis, a menos que mostrem clara progressão radiográfica após a radioterapia.
  4. A pontuação do estado físico do Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) é 0 ou 1.
  5. Expectativa de vida≥12 semanas.
  6. Todas as toxicidades (exceto alopecia, fadiga ou neuropatia periférica) da terapia anticâncer anterior devem ter retornado ao grau 1 ou aos níveis basais antes do início do medicamento experimental (NCI CTCAE 5ª Edição).
  7. O intervalo QTcF cardíaco ≤450 ms em homens ou ≤ 470 ms em mulheres.

  8. Os testes laboratoriais devem atender aos seguintes critérios. os indicadores não puderam ser corrigidos por transfusão de sangue ou fatores estimuladores hematopoiéticos nos 14 dias anteriores ao exame laboratorial de triagem.

     1. Hemoglobina ≥90 g/L
     2. Contagem de plaquetas ≥100 x 10^9/L
     3. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
     4. Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN)
     5. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0× ULN, ≤ 5,0× ULN para tumores hepáticos
     6. A depuração de creatinina foi > 50 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault
  9. Sem histórico de abuso de álcool, drogas ou substâncias no último 1 ano.
  10. Pacientes do sexo feminino férteis não devem amamentar e devem ter um resultado negativo no teste de gravidez 5 dias antes do início do tratamento (o resultado positivo do teste de gravidez na urina precisa ser confirmado por um teste de gravidez no soro).
  11. Os participantes femininos e masculinos férteis devem consentir com o uso de um método contraceptivo eficaz com seu parceiro (por exemplo, esterilização cirúrgica ou preservativo ou contracepção de diafragma combinada com gel espermicida ou dispositivo intrauterino (DIU), etc.) desde o início do estudo até 6 meses após o último tratamento.
  12. Participe voluntariamente deste estudo, compreenda totalmente os riscos relevantes, tenha boa adesão e assine o consentimento informado.

• fase II: fase de expansão da coorte

  1. Homem ou mulher, ≥ 18 anos.
  2. CHC avançado confirmado patologicamente e que não pode ser controlado por ressecção cirúrgica ou tratamento local.
  3. Tratamento prévio com terapias sistêmicas padrão, incluindo, mas não limitado a, sorafenibe e/ou quimioterapia sistêmica contendo oxaliplatina, lenvatinibe, regorafenibe e/ou opdivo, progressão da doença, intolerância tóxica ou recusa em continuar o tratamento com esses medicamentos.
  4. Pelo menos uma lesão mensurável que atenda aos critérios RECIST 1.1. Lesões previamente tratadas com radioterapia não são mensuráveis, a menos que haja progressão radiográfica confirmada.
  5. Pode fornecer blocos ou seções de cera patológica (incluindo blocos ou seções de cera patológica arquivadas) para análise de expressão de AKR1C3 e confirmar que a expressão de AKR1C3 é fortemente positiva em tecidos tumorais hepáticos (a proporção de células tumorais com intensidade de coloração AKR1C3 de 2+ e/ou 3+ é ≥70%, confirmado pelo laboratório central por imuno-histoquímica).
  6. A pontuação do estado físico do Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) é 0 ou 1.
  7. Expectativa de vida≥12 semanas.

  8. Com ou sem infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV).

     1. O participante com infecção pelo VHB deve ter DNA-HBV < 2.000 UI/ml e receber terapia antiviral com Entecavir, tenofovir disoproxil fumarato e tenofovir alafenamida fumarato, de acordo com as Diretrizes Nacionais para Prevenção e Tratamento da Hepatite B Crônica, mantida durante o período do estudo e continuada até 6 meses após a última dose.
     2. Participante com infecção coexistente por HCV (presença de RNA-HCV detectável ou anticorpos anti-HCV) pode ser tratado de acordo com a prática médica.
  9. Pontuação de Child-Pugh≤6.
  10. Sem história de encefalopatia hepática.
  11. Todas as toxicidades (exceto alopecia, fadiga ou neuropatia periférica) de terapia anticâncer anterior devem ter retornado ao grau 1 ou aos níveis basais antes de iniciar o uso do medicamento experimental (NCI CTCAE 5ª edição).

  12. Os testes laboratoriais devem atender aos seguintes critérios. Os indicadores não puderam ser corrigidos por transfusão sanguínea ou fatores estimuladores hematopoiéticos ou infusão de albumina nos 14 dias anteriores ao exame laboratorial de triagem.

      1. Hemoglobina≥90 g/L
      2. Contagem de plaquetas≥80 x 10^9/L
      3. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
      4. Bilirrubina total sérica ≤3 mg/dL
      5. ALT e AST ≤5,0 x LSN
      6. Razão Normalizada Internacional (INR) ≤2,3 ou tempo de protrombina prolongado ≤6 segundos
      7. Albumina≥29 g/L
      8. Depuração de creatinina > 50 mL/min medida pela equação de Cockcroft-Gault
  13. Sem histórico de abuso de álcool, drogas ou substâncias no último ano.
  14. Pacientes do sexo feminino férteis não devem amamentar e devem ter um resultado negativo no teste de gravidez 5 dias antes do início do tratamento (o resultado positivo do teste de gravidez na urina precisa ser confirmado por um teste de gravidez no soro).
  15. Os participantes férteis do sexo feminino e masculino devem consentir no uso de métodos contraceptivos eficazes com seu parceiro desde o início da participação no estudo (por exemplo, esterilização cirúrgica ou preservativo ou contracepção de diafragma combinada com gel espermicida ou dispositivo intrauterino (DIU), etc.) até 6 meses após o último tratamento.

Participe voluntariamente deste estudo, compreenda totalmente os riscos envolvidos, tenha boa adesão e assine o consentimento informado. O participante também pode assinar um termo de consentimento para futuras pesquisas biomédicas (FBR). No entanto, os participantes que não participam do FBR também podem participar do ensaio principal.

Critério de exclusão:

• fase I: fase de escalonamento de dose

  1. Metástases ativas do sistema nervoso central (SNC) não tratadas ou doença leptomeníngea. O participante pode participar do estudo se suas metástases no SNC tiverem sido tratadas adequadamente e estiverem estáveis ​​por pelo menos 4 semanas, conforme confirmado por exame clínico e imagens cerebrais (ressonância magnética ou tomografia computadorizada) durante a triagem.
  2. A cirurgia de grande porte, exceto a cirurgia diagnóstica, foi realizada 4 semanas antes da dosagem inicial.
  3. Radioterapia, cirurgia, quimioterapia, imunoterapia, bioterapia contra câncer, terapia direcionada ou terapia hormonal dentro de 4 semanas antes da primeira dose (tratamento com lomustina ou mitomicina C, exigindo um período de eliminação de 6 semanas; fluorouracila oral, exigindo um período de eliminação de 2 semanas ; A terapia direcionada a moléculas pequenas requer um período de eliminação de 2 semanas).
  4. Participou de um estudo experimental de medicamento (diagnóstico ou terapêutico) ou dispositivo nas 4 semanas anteriores à dosagem inicial.
  5. O uso combinado de inibidores ou indutores fortes e potentes do CYP3A4 precisa ser usado durante o estudo.
  6. Infecções bacterianas, virais ou fúngicas ativas e não controladas que requerem tratamento sistêmico.
  7. Conhecido por ser positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou sífilis.
  8. Mulheres grávidas, amamentando ou planejando engravidar.
  9. Doenças ou sintomas concomitantes que possam interferir na condução do estudo, ou anormalidades físicas que o investigador acredite representar um risco excessivo para o paciente, incluindo, entre outros, úlcera péptica ativa ou gastrite, alterações no estado mental ou anormalidades mentais que possam interferir na compreensão do paciente sobre o termo de consentimento livre e esclarecido.
  10. Alergias anteriores a etanol e propilenoglicol.
  11. Relutante ou incapaz de cumprir o protocolo do estudo por qualquer motivo.

• fase II: fase de expansão da coorte

  1. Metástases ativas do sistema nervoso central (SNC) não tratadas ou doença leptomeníngea. O participante pode participar do estudo se suas metástases no SNC tiverem sido tratadas adequadamente e estiverem estáveis ​​por pelo menos 4 semanas, conforme confirmado por exame clínico e imagens cerebrais (ressonância magnética ou tomografia computadorizada) durante a triagem.
  2. Uma história de outras doenças malignas dentro de 2 anos, exceto carcinoma basocelular tratado adequadamente, carcinoma in situ em outros locais ou outros tumores cuja história natural e tratamento não interfeririam na avaliação da segurança e eficácia do estudo.
  3. A cirurgia de grande porte, exceto a cirurgia diagnóstica, foi realizada 4 semanas antes da dosagem inicial.
  4. Radioterapia, cirurgia, quimioterapia, imunoterapia, bioterapia contra câncer, terapia direcionada ou terapia hormonal dentro de 4 semanas antes da primeira dose (tratamento com lomustina ou mitomicina C, exigindo um período de eliminação de 6 semanas; fluorouracila oral, exigindo um período de eliminação de 2 semanas ; A terapia direcionada a moléculas pequenas requer um período de eliminação de 2 semanas).
  5. Participou de um estudo experimental de medicamento (diagnóstico ou terapêutico) ou dispositivo nas 4 semanas anteriores à dosagem inicial.
  6. O uso combinado de inibidores ou indutores fortes e potentes do CYP3A4 precisa ser usado durante o estudo.
  7. Infecções bacterianas, virais ou fúngicas ativas e não controladas que requerem tratamento sistêmico.
  8. Infecção ativa conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou sífilis.
  9. Ascite clinicamente significativa, definida como aquela detectada por exame físico e que requer controle por punção abdominal ou intervenção farmacológica adicional para manter os sintomas (pacientes cuja ascite detectada apenas por exame de imagem são elegíveis).
  10. Mulheres grávidas, amamentando ou planejando engravidar.
  11. Doenças ou sintomas concomitantes que possam interferir na condução do estudo, ou anormalidades físicas que o investigador acredite representar um risco excessivo para o paciente, incluindo, entre outros, histórico de sangramento gastrointestinal ou alto risco de sangramento dentro de três meses, úlcera péptica ativa ou gastrite, alterações do estado mental ou anomalias mentais que possam interferir na compreensão do paciente sobre o termo de consentimento livre e esclarecido.
  12. Alergias anteriores a etanol e propilenoglicol.
  13. Relutante ou incapaz de cumprir o protocolo do estudo por qualquer motivo.