Uno studio di fase I/II su AST-3424 in soggetti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• fase I: fase di aumento della dose

  1. Maschio o femmina, 18-70 anni.
  2. Tumori solidi maligni confermati istologicamente e/o citologicamente (inclusi ma non limitati a carcinoma epatocellulare, colangiocarcinoma intraepatico, cancro gastrico, cancro esofageo, cancro del colon-retto, cancro del pancreas, carcinoma a cellule renali, cancro del polmone non a piccole cellule e cancro della prostata resistente alla castrazione ) che sono metastatici o non resecabili e hanno fallito il trattamento standard o non hanno ricevuto alcun trattamento standard, oppure non sono idonei al trattamento standard in questa fase.
  3. Una volta confermata la MTD, i partecipanti al gruppo a dose estesa (gruppo MTD) devono avere almeno una lesione misurabile che soddisfi i criteri RECIST 1.1. Le lesioni precedentemente irradiate non sono misurabili a meno che non mostrino una chiara progressione radiografica dopo la radioterapia.
  4. Il punteggio dello stato fisico dell'Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) è 0 o 1.
  5. Aspettativa di vita≥12 settimane.
  6. Tutte le tossicità (ad eccezione di alopecia, affaticamento o neuropatia periferica) derivanti da una precedente terapia antitumorale devono essere tornate al grado 1 o ai livelli basali prima dell'inizio del farmaco sperimentale (NCI CTCAE 5a edizione).
  7. L'intervallo QTcF cardiaco ≤ 450 ms nei maschi o ≤ 470 ms nelle femmine.

  8. I test di laboratorio devono soddisfare i seguenti criteri. gli indicatori non potevano essere corretti mediante trasfusione di sangue o fattori stimolanti emopoietici per 14 giorni prima dell'esame di laboratorio di screening.

     1. Emoglobina ≥90 g/l
     2. Conta piastrinica ≥100 x 10^9/L
     3. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
     4. Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
     5. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 × ULN, ≤ 5,0 × ULN per i tumori del fegato
     6. La clearance della creatinina era > 50 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault
  9. Nessuna storia di abuso di alcol, droghe o sostanze nell'ultimo anno.
  10. Le pazienti donne fertili non devono allattare al seno e devono avere un risultato negativo del test di gravidanza entro 5 giorni prima dell'inizio del trattamento (il risultato positivo del test di gravidanza sulle urine deve essere confermato da un test di gravidanza sul siero).
  11. I partecipanti di sesso femminile e maschile fertili devono acconsentire all'uso di un metodo contraccettivo efficace con il proprio partner (ad es. sterilizzazione chirurgica o preservativo o contraccezione diaframmatica combinata con gel spermicida o dispositivo intrauterino (IUD), ecc.) dall'inizio dello studio fino a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento.
  12. Partecipare volontariamente a questo studio, comprendere appieno i rischi rilevanti, avere una buona compliance e firmare il consenso informato.

• fase II: fase di espansione della coorte

  1. Maschio o femmina, ≥ 18 anni.
  2. HCC avanzato che è patologicamente confermato e non può essere controllato mediante resezione chirurgica o trattamento locale.
  3. Precedente trattamento con terapie sistemiche standard, incluso ma non limitato a sorafenib e/o chemioterapia sistemica contenente oxaliplatino, lenvatinib, regorafenib e/o opdivo, progressione della malattia, intolleranza tossica o rifiuto di continuare il trattamento con questi farmaci.
  4. Almeno una lesione misurabile che soddisfi i criteri RECIST 1.1. Le lesioni precedentemente trattate con radioterapia non sono misurabili a meno che non sia confermata la progressione radiografica.
  5. Può fornire blocchi o sezioni di cera patologici (inclusi blocchi o sezioni di cera patologici archiviati) per l'analisi dell'espressione di AKR1C3 ed essere confermato che l'espressione di AKR1C3 è fortemente positiva nei tessuti tumorali del fegato (la percentuale di cellule tumorali con intensità di colorazione AKR1C3 di 2+ e/o 3+ è ≥70%, confermato dal laboratorio centrale mediante immunoistochimica).
  6. Il punteggio dello stato fisico dell'Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) è 0 o 1.
  7. Aspettativa di vita≥12 settimane.

  8. Con o senza infezione da virus dell’epatite B (HBV) o da virus dell’epatite C (HCV).

     1. Il partecipante con infezione da HBV deve avere HBV-DNA < 2.000 UI/ml e ricevere una terapia antivirale con Entecavir, tenofovir disoproxil fumarato e tenofovir alafenamide fumarato, secondo le Linee guida nazionali per la prevenzione e il trattamento dell'epatite cronica B, mantenuta durante il periodo di studio e continuata fino al 6 mesi dopo l'ultima dose.
     2. I partecipanti con coesistente infezione da HCV (presenza di HCV-RNA o anticorpi anti-HCV rilevabili) possono essere trattati secondo la pratica medica.
  9. Punteggio Child-Pugh ≤6.
  10. Nessuna storia di encefalopatia epatica.
  11. Tutte le tossicità (ad eccezione di alopecia, affaticamento o neuropatia periferica) derivanti da una precedente terapia antitumorale devono essere tornate al grado 1 o ai livelli basali prima di iniziare l'uso del farmaco sperimentale (NCI CTCAE 5a edizione).

  12. I test di laboratorio devono soddisfare i seguenti criteri. Gli indicatori non potevano essere corretti mediante trasfusione di sangue o fattori stimolanti emopoietici o infusione di albumina entro 14 giorni prima dell'esame di laboratorio di screening.

      1. Emoglobina ≥90 g/l
      2. Conta piastrinica≥80 x 10^9/L
      3. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
      4. Bilirubina totale sierica ≤3 mg/dl
      5. ALT e AST ≤5,0 x ULN
      6. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤2,3 o tempo di protrombina prolungato ≤6 secondi
      7. Albumina≥29 g/L
      8. Clearance della creatinina > 50 ml/min misurata mediante l'equazione di Cockcroft-Gault
  13. Nessuna storia di abuso di alcol, droghe o sostanze nell'ultimo anno.
  14. Le pazienti donne fertili non devono allattare al seno e devono avere un risultato negativo del test di gravidanza entro 5 giorni prima dell'inizio del trattamento (il risultato positivo del test di gravidanza sulle urine deve essere confermato da un test di gravidanza sul siero).
  15. I partecipanti di sesso femminile e maschile fertili devono acconsentire all'uso di metodi contraccettivi efficaci con il proprio partner dall'inizio della partecipazione allo studio (ad esempio, sterilizzazione chirurgica o preservativo o contraccezione diaframmatica combinata con gel spermicida o dispositivo intrauterino (IUD), ecc.) fino a 6 mesi dopo la ultimo trattamento.

Partecipare volontariamente a questo studio, comprendere appieno i rischi coinvolti, avere una buona compliance e firmare il consenso informato. Il partecipante può anche firmare un modulo di consenso per future ricerche biomediche (FBR). Tuttavia, i partecipanti che non partecipano alla FBR possono partecipare anche alla prova principale.

Criteri di esclusione:

• fase I: fase di aumento della dose

  1. Metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate o malattia leptomeningea. Il partecipante può partecipare allo studio se le sue metastasi al sistema nervoso centrale sono state adeguatamente trattate e sono stabili per almeno 4 settimane come confermato dall'esame clinico e dall'imaging cerebrale (MRI o TC) durante lo screening.
  2. Un intervento chirurgico maggiore diverso da quello diagnostico è stato eseguito entro 4 settimane prima della somministrazione iniziale.
  3. Radioterapia, chirurgia, chemioterapia, immunoterapia, bioterapia antitumorale, terapia mirata o terapia ormonale nelle 4 settimane precedenti la prima dose (trattamento con lomustina o mitomicina C, che richiede un periodo di washout di 6 settimane; Fluorouracile orale, che richiede un periodo di washout di 2 settimane ; La terapia mirata alle piccole molecole richiede un periodo di washout di 2 settimane).
  4. Partecipazione a uno studio su un farmaco sperimentale (diagnostico o terapeutico) o su un dispositivo nelle 4 settimane precedenti la somministrazione iniziale.
  5. Durante lo studio è necessario l'uso combinato di potenti inibitori o induttori del CYP3A4.
  6. Infezioni batteriche, virali o fungine attive incontrollate che richiedono un trattamento sistemico.
  7. Noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sifilide.
  8. Donne che sono incinte, che allattano o che stanno pianificando una gravidanza.
  9. Malattie o sintomi concomitanti che possono interferire con la conduzione dello studio, o anomalie fisiche che lo sperimentatore ritiene rappresentino un rischio eccessivo per il paziente, inclusi ma non limitati a ulcera peptica attiva o gastrite, cambiamenti nello stato mentale o anomalie mentali che possono interferire con la comprensione del modulo di consenso informato da parte del paziente.
  10. Precedenti allergie all'etanolo e al glicole propilenico.
  11. Non voler o non essere in grado di rispettare il protocollo dello studio per qualsiasi motivo.

• fase II: fase di espansione della coorte

  1. Metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate o malattia leptomeningea. Il partecipante può partecipare allo studio se le sue metastasi al sistema nervoso centrale sono state adeguatamente trattate e sono stabili per almeno 4 settimane come confermato dall'esame clinico e dall'imaging cerebrale (MRI o TC) durante lo screening.
  2. Una storia di altri tumori maligni entro 2 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare adeguatamente trattato, del carcinoma in situ in altri siti o di altri tumori la cui storia naturale e trattamento non interferirebbero con la valutazione della sicurezza e dell'efficacia dello studio.
  3. Un intervento chirurgico maggiore diverso da quello diagnostico è stato eseguito entro 4 settimane prima della somministrazione iniziale.
  4. Radioterapia, chirurgia, chemioterapia, immunoterapia, bioterapia antitumorale, terapia mirata o terapia ormonale nelle 4 settimane precedenti la prima dose (trattamento con lomustina o mitomicina C, che richiede un periodo di washout di 6 settimane; Fluorouracile orale, che richiede un periodo di washout di 2 settimane ; La terapia mirata alle piccole molecole richiede un periodo di washout di 2 settimane).
  5. Partecipazione a uno studio su un farmaco sperimentale (diagnostico o terapeutico) o su un dispositivo nelle 4 settimane precedenti la somministrazione iniziale.
  6. Durante lo studio è necessario l'uso combinato di potenti inibitori o induttori del CYP3A4.
  7. Infezioni batteriche, virali o fungine attive incontrollate che richiedono un trattamento sistemico.
  8. Infezione attiva nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o della sifilide.
  9. Ascite clinicamente significativa, definita come quella rilevata mediante esame fisico e che richiede controllo mediante puntura addominale o ulteriore intervento farmacologico per mantenere i sintomi (i pazienti la cui ascite rilevata solo mediante esame per immagini sono idonei).
  10. Donne in gravidanza, che allattano o che stanno pianificando una gravidanza.
  11. Malattie o sintomi concomitanti che possono interferire con la conduzione dello studio, o anomalie fisiche che lo sperimentatore ritiene rappresentino un rischio eccessivo per il paziente, inclusi ma non limitati a storia di sanguinamento gastrointestinale o alto rischio di sanguinamento entro tre mesi, ulcera peptica attiva o gastrite, cambiamenti dello stato mentale o anomalie mentali che potrebbero interferire con la comprensione del modulo di consenso informato da parte del paziente.
  12. Precedenti allergie all'etanolo e al glicole propilenico.
  13. Non voler o non essere in grado di rispettare il protocollo dello studio per qualsiasi motivo.