Vaiheen I/II tutkimus AST-3424:stä potilailla, joilla on pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet

Sisällyttämiskriteerit:

• vaihe I: annoksen korotusvaihe

  1. Mies tai nainen, 18-70 v.
  2. Histologisesti ja/tai sytologisesti vahvistetut pahanlaatuiset kiinteät kasvaimet (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta maksasolusyöpä, intrahepaattinen kolangiokarsinooma, mahasyöpä, ruokatorven syöpä, paksusuolen syöpä, haimasyöpä, munuaissolusyöpä, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja kastraatioresistentti eturauhassyöpä ), jotka ovat metastaattisia tai joita ei voida leikata ja joiden standardihoito on epäonnistunut tai ei ole standardihoitoa, pr eivät sovellu standardihoitoon tässä vaiheessa.
  3. Kun MTD on vahvistettu, Extended Dose -ryhmän (MTD-ryhmän) osallistujalla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva leesio, joka täyttää RECIST 1.1 -kriteerit. Aiemmin säteilytetyt leesiot eivät ole mitattavissa, elleivät ne osoita selvää radiografista etenemistä sädehoidon jälkeen.
  4. Eastern Cancer Collaboration Groupin (ECOG) fyysinen tilapistemäärä on 0 tai 1.
  5. Elinajanodote ≥ 12 viikkoa.
  6. Kaikkien aikaisemman syöpähoidon aiheuttamien toksisuuksien (paitsi hiustenlähtö, väsymys tai perifeerinen neuropatia) on täytynyt palata 1. asteen tai lähtötasolle ennen tutkimuslääkkeen aloittamista (NCI CTCAE 5th Edition).
  7. Sydämen QTcF-aika ≤450 ms miehillä tai ≤ 470 ms naisilla.

  8. Laboratoriokokeiden on täytettävä seuraavat kriteerit. indikaattoreita ei voitu korjata verensiirrolla tai hematopoieettisia stimuloivia tekijöitä 14 päivää ennen seulontalaboratoriotutkimusta.

     1. Hemoglobiini ≥90 g/l
     2. Verihiutaleiden määrä ≥100 x 10^9/l
     3. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
     4. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
     5. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3,0 × ULN, ≤ 5,0 × ULN maksakasvaimissa
     6. Kreatiniinipuhdistuma oli > 50 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan mukaan
  9. Ei alkoholin, huumeiden tai päihteiden väärinkäyttöhistoriaa viimeisen vuoden aikana.
  10. Hedelmälliset naispotilaat eivät saa imettää, ja heillä on oltava negatiivinen raskaustestitulos 5 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista (positiivinen virtsan raskaustestin tulos on vahvistettava seerumin raskaustestillä).
  11. Hedelmällisen naisen ja miehen on suostuttava tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöön kumppaninsa kanssa (esim. kirurginen sterilointi tai kondomi tai kalvoehkäisy yhdistettynä siittiöitä tappavaan geeliin tai kohdunsisäiseen välineeseen (IUD) tutkimuksen alusta 6 kuukautta viimeisen hoidon jälkeen.
  12. Osallistu vapaaehtoisesti tähän tutkimukseen, ymmärrä täysin asiaankuuluvat riskit, noudatta hyvin noudattamista ja allekirjoita tietoinen suostumus.

• vaihe II: kohortin laajennusvaihe

  1. Mies tai nainen, ≥ 18 vuotta vanha.
  2. Edistynyt HCC, joka on patologisesti vahvistettu ja jota ei voida hallita kirurgisella resektiolla tai paikallisella hoidolla.
  3. Aiempi hoito tavanomaisilla systeemisillä hoidoilla, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sorafenibi ja/tai systeeminen kemoterapia, joka sisältää oksaliplatiinia, lenvatinibia, regorafenibia ja/tai opdivoa, taudin eteneminen, toksinen intoleranssi tai kieltäytyminen jatkamasta hoitoa näillä lääkkeillä.
  4. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio, joka täyttää RECIST 1.1 -kriteerit. Aiemmin sädehoidolla hoidetut leesiot eivät ole mitattavissa, ellei radiologisesti varmistettu eteneminen.
  5. Voi tarjota patologisia vahalohkoja tai -leikkeitä (mukaan lukien arkistoidut patologiset vahalohkot tai -leikkeet) AKR1C3-ekspressioanalyysiä varten ja vahvistaa, että AKR1C3:n ilmentyminen on voimakkaasti positiivista maksakasvainkudoksissa (kasvainsolujen osuus, joiden AKR1C3-värjäytymisintensiteetti on 2+ ja/tai 3+ on ≥ 70%, keskuslaboratorion vahvistama immunohistokemian avulla).
  6. Eastern Cancer Collaboration Groupin (ECOG) fyysinen tilapistemäärä on 0 tai 1.
  7. Elinajanodote ≥ 12 viikkoa.

  8. Hepatiitti B -viruksen (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) infektion kanssa tai ilman.

     1. Osallistujan, jolla on HBV-infektio, on oltava HBV-DNA < 2 000 IU/ml ja hänen tulee saada antiviraalista hoitoa entekaviirilla, tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla ja tenofoviirialafenamidifumaraatilla kroonisen hepatiitti B:n ehkäisy- ja hoitoohjeiden mukaisesti, ja sitä jatketaan tutkimusjakson ajan. 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen.
     2. Osallistuja, jolla on samanaikainen HCV-infektio (havaittavissa olevia HCV-RNA- tai anti-HCV-vasta-aineita), voidaan hoitaa lääkärin käytännön mukaisesti.
  9. Child-Pugh-pisteet≤6.
  10. Ei aiempia maksaenkefalopatiaa.
  11. Kaikkien aikaisemman syöpähoidon aiheuttamien toksisuuksien (paitsi kaljuuntuminen, väsymys tai perifeerinen neuropatia) on täytynyt palata 1. asteen tai lähtötason tasolleen ennen tutkimuslääkkeiden käytön aloittamista (NCI CTCAE 5th Edition).

  12. Laboratoriokokeiden on täytettävä seuraavat kriteerit. Indikaattoreita ei voitu korjata verensiirrolla tai hematopoieettisia stimuloivia tekijöitä tai albumiini-infuusiota edeltäneiden 14 vuorokauden aikana.

      1. Hemoglobiini ≥90 g/l
      2. Verihiutalemäärä ≥80 x 10^9/l
      3. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
      4. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤3 mg/dl
      5. ALT ja AST ≤5,0 x ULN
      6. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤2,3 tai pitkittynyt protrombiiniaika ≤6 sekuntia
      7. Albumiini ≥ 29 g/l
      8. Kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälöllä mitattuna
  13. Ei alkoholin, huumeiden tai päihteiden väärinkäyttöhistoriaa viimeisen vuoden aikana.
  14. Hedelmälliset naispotilaat eivät saa imettää, ja heillä on oltava negatiivinen raskaustesti 5 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista (positiivinen virtsan raskaustestin tulos on vahvistettava seerumin raskaustestillä).
  15. Hedelmällisen naisen ja miehen on suostuttava käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä kumppaninsa kanssa tutkimukseen osallistumisen alusta alkaen (esim. kirurginen sterilointi tai kondomi- tai diafragmaehkäisy yhdistettynä siittiöitä tappavaan geeliin tai kohdunsisäiseen välineeseen (IUD) jne.) 6 kuukautta tutkimukseen osallistumisen jälkeen. viimeinen hoito.

Osallistu vapaaehtoisesti tähän tutkimukseen, ymmärrä täysin siihen liittyvät riskit, noudatta hyvin noudattamista ja allekirjoita tietoinen suostumus. Osallistuja voi myös allekirjoittaa suostumuslomakkeen tulevaa biolääketieteellistä tutkimusta (FBR) varten. Päätutkimukseen voi kuitenkin osallistua myös osallistuja, joka ei osallistu FBR:ään.

Poissulkemiskriteerit:

• vaihe I: annoksen korotusvaihe

  1. Hoitamattomat aktiivisen keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet tai leptomeningeaalinen sairaus. Osallistuja voi osallistua tutkimukseen, jos hänen keskushermoston etäpesäkkeitä on hoidettu riittävästi ja ne ovat stabiileja vähintään 4 viikkoa, mikä on vahvistettu kliinisellä tutkimuksella ja aivokuvauksella (MRI tai CT) seulonnan aikana.
  2. Muu suuri leikkaus kuin diagnostinen leikkaus tehtiin 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annostusta.
  3. Sädehoito, leikkaus, kemoterapia, immunoterapia, syövän bioterapia, kohdennettu hoito tai hormonihoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta (lomustiini- tai mitomysiini C -hoito, joka vaatii 6 viikon huuhtoutumisjakson; suun kautta otettava fluorourasiili, joka vaatii 2 viikon huuhtoutumisjakson Pienimolekyyliseen kohdennettuun hoitoon tarvitaan 2 viikon pesujakso).
  4. Osallistunut lääketutkimukseen (diagnostiseen tai terapeuttiseen) tai laitetutkimukseen 4 viikon sisällä ennen aloitusannostusta.
  5. Tutkimuksen aikana on käytettävä vahvoja, tehokkaita CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia.
  6. Hallitsemattomat, aktiiviset bakteeri-, virus- tai sieni-infektiot, jotka vaativat systeemistä hoitoa.
  7. Tiedetään olevan positiivinen ihmisen immuunikatovirukselle (HIV) tai kuppalle.
  8. Naiset, jotka ovat raskaana, imettävät tai suunnittelevat raskautta.
  9. Samanaikaiset sairaudet tai oireet, jotka voivat häiritä tutkimuksen suorittamista, tai fyysiset poikkeavuudet, joiden tutkija uskoo aiheuttavan liiallisen riskin potilaalle, mukaan lukien, mutta ei niihin rajoittuen, aktiivinen peptinen haava tai gastriitti, muutokset henkisessä tilassa tai mielenterveyden poikkeavuuksia, jotka voivat häiritä potilaan ymmärtämistä tietoisen suostumuksen lomakkeesta.
  10. Aiempi allergia etanolille ja propyleeniglykolille.
  11. Ei halua tai pysty noudattamaan tutkimusprotokollaa jostain syystä.

• vaihe II: kohortin laajennusvaihe

  1. Hoitamattomat aktiivisen keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet tai leptomeningeaalinen sairaus. Osallistuja voi osallistua tutkimukseen, jos hänen keskushermoston etäpesäkkeitä on hoidettu riittävästi ja ne ovat stabiileja vähintään 4 viikkoa, mikä on vahvistettu kliinisellä tutkimuksella ja aivokuvauksella (MRI tai CT) seulonnan aikana.
  2. Muita pahanlaatuisia kasvaimia kahden vuoden sisällä, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua tyvisolusyöpää, in situ -syöpää muissa paikoissa tai muita kasvaimia, joiden luonnollinen historia ja hoito eivät häiritsisi tutkimuksen turvallisuuden ja tehokkuuden arviointia.
  3. Muu suuri leikkaus kuin diagnostinen leikkaus tehtiin 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annostusta.
  4. Sädehoito, leikkaus, kemoterapia, immunoterapia, syövän bioterapia, kohdennettu hoito tai hormonihoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta (lomustiini- tai mitomysiini C -hoito, joka vaatii 6 viikon huuhtoutumisjakson; suun kautta otettava fluorourasiili, joka vaatii 2 viikon huuhtoutumisjakson Pienimolekyyliseen kohdennettuun hoitoon tarvitaan 2 viikon pesujakso).
  5. Osallistunut lääketutkimukseen (diagnostiseen tai terapeuttiseen) tai laitetutkimukseen 4 viikon sisällä ennen aloitusannostusta.
  6. Tutkimuksen aikana on käytettävä vahvoja, tehokkaita CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia.
  7. Hallitsemattomat, aktiiviset bakteeri-, virus- tai sieni-infektiot, jotka vaativat systeemistä hoitoa.
  8. Tunnettu aktiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai kupan aiheuttama infektio.
  9. Kliinisesti merkittävä askites, määritellään fyysisellä tutkimuksella havaituiksi ja jotka vaativat hallintaa vatsapunktiolla tai ylimääräisellä farmakologisella toimenpiteellä oireiden ylläpitämiseksi (potilaat, joiden askites havaitaan vain kuvantamistutkimuksella, ovat kelvollisia).
  10. Naiset, jotka ovat raskaana, imettävät tai suunnittelevat raskautta.
  11. Samanaikaiset sairaudet tai oireet, jotka voivat häiritä tutkimuksen suorittamista, tai fyysiset poikkeavuudet, joiden tutkija uskoo aiheuttavan liiallisen riskin potilaalle, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, aiemmin esiintynyt maha-suolikanavan verenvuoto tai korkea verenvuotoriski kolmen kuukauden sisällä, aktiivinen peptinen haava tai gastriitti, muutokset henkisessä tilassa tai mielenterveyden poikkeavuuksia, jotka voivat häiritä potilaan ymmärtämistä tietoisen suostumuksen lomakkeesta.
  12. Aiempi allergia etanolille ja propyleeniglykolille.
  13. Ei halua tai pysty noudattamaan tutkimusprotokollaa jostain syystä.