Pembrolizumab 和 Tazemetostat 可克服侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者 ASCT 或 CAR T 细胞治疗后的免疫耐受

纳入标准：

• 患者必须患有经组织病理学证实的侵袭性 B 细胞 NHL，打算或目前正在接受标准护理 ASCT 或 CAR T 细胞治疗。

  • 注意：患者应符合食品和药物管理局 (FDA) 批准的所使用的相应 CAR T 细胞构建体的适应症。 针对该人群的护理标准/FDA 批准的 CAR-T 包括 axicabtagene ciloleucel、tisagenlecleucel 或 lisocabtagene maraleucel，其中任何一种都可能已用于该患者，并且取决于提供者。 如果供应商认为根据制造商提供的指导，该产品与商业产品相比具有相似的功效和安全性，则如果打算通过扩大访问范围用于 FDA 批准的适应症，也可以使用这些相应 CAR T 的超出规格的产品。 出于本研究的目的，侵袭性 B 细胞 NHL 组织学应符合所使用的相应 CAR-T 的标签指示。 因此，根据世界卫生组织 (WHO) 淋巴肿瘤分类 2016 年修订版，符合 CAR-T 资格的组织学包括以下组： 高级别 B 细胞淋巴瘤，伴有 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排
  • 未另有说明的高级别 B 细胞淋巴瘤 (NOS)
  • 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)，NOS
  • 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)，NOS；生发中心 B 细胞类型** [请参阅下面的注释]
  • 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)，NOS；非生发中心 B 细胞类型** [请参阅下面的注释]
  • 伴有 IRF4 重排的大 B 细胞淋巴瘤（DLCBL 亚型）
  • T 细胞/富含组织细胞的大 B 细胞淋巴瘤（DLCBL 亚型）
  • 原发性皮肤 DLBCL，腿部型（DLCBL 亚型）
  • EB 病毒 (EBV)+ DLBCL、NOS（DLCBL 亚型）
  • 与慢性炎症相关的 DLBCL（DLCBL 亚型）
  • 原发性纵隔（胸腺）大 B 细胞淋巴瘤
  • 血管内大 B 细胞淋巴瘤（DLCBL 亚型）

  • 转化性惰性B细胞淋巴瘤；如果认为代表转化，则如上所述的具有侵袭性 B 细胞 NHL 的复合淋巴瘤和惰性淋巴瘤也是允许的。

    • 注：* 细胞起源将由汉斯标准（免疫组织化学）确定。 因此，我们更新了标准来指示非生发中心 B 细胞类型以反映这一点（而不是激活的 B 细胞 [ABC] 亚型，这意味着使用分子测试）
• 对于 CAR T 细胞治疗，患者在治疗前 PET/CT 必须患有代谢活动性疾病；对于 ASCT 治疗，患者必须处于完全缓解状态
• 患者在签署知情同意书之日必须年满 18 岁
• 患者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态必须为 0-1
• 患者的预期寿命必须超过 12 周
• 在入院进行 ASCT 或 CAR T 细胞分离术之前绝对中性粒细胞计数 (ANC)* ≥ 500/μL 中性粒细胞计数 注意：* 如果治疗医生在 LDC/LDC 前一天认为临床上合适，则允许使用生长因子预处理化疗（即如果认为与疾病相关） 如果患者打算接受 ASCT 或 CAR-T 治疗但尚未接受细胞治疗，则必须满足筛选时的参数。 对于接受 ASCT 或 CAR T 细胞治疗后入组的患者，如果患者在预处理化疗 (ASCT) 或淋巴细胞清除化疗 (LDC) (CAR-T) 第 1 天符合标准，则符合资格
• 入院进行 ASCT 或 CAR T 细胞分离术前 14 天内血小板 (PLT) ≥ 50,000/μL，除非被认为与疾病相关（7 天内不允许输血） 骨髓受累患者的最低血小板计数要求将≥ 25,000 如果患者打算接受 ASCT 或 CAR-T 治疗但尚未接受细胞治疗，则必须满足筛选时的参数。 对于接受 ASCT 或 CAR T 细胞治疗后入组的患者，如果患者在预处理化疗 (ASCT) 或淋巴细胞清除化疗 (LDC) (CAR-T) 第 1 天符合标准，则符合资格
• 总胆红素 ≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（吉尔伯特综合征患者除外，其总胆红素可能 < 3.0 mg/dL），或者总胆红素 > 1.5 x ULN 的患者的直接胆红素 ≤ ULN 患者必须满足如果打算进行 ASCT 或 CAR-T 治疗但尚未接受细胞治疗，则筛选时的参数。 对于接受 ASCT 或 CAR T 细胞治疗后入组的患者，如果患者在预处理化疗 (ASCT) 或淋巴细胞清除化疗 (LDC) (CAR-T) 第 1 天符合标准，则符合资格
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）≤ 2.5 x 机构 ULN 如果打算接受 ASCT 或 CAR-T 治疗但尚未接受细胞治疗，患者必须在筛选时满足参数。 对于接受 ASCT 或 CAR T 细胞治疗后入组的患者，如果患者在预处理化疗 (ASCT) 或淋巴细胞清除化疗 (LDC) (CAR-T) 第 1 天符合标准，则符合资格
• 丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮转氨酶 [SGPT]）≤ 2.5 x 机构 ULN 如果打算接受 ASCT 或 CAR-T 治疗但尚未接受细胞治疗，患者必须满足筛选时的参数。 对于接受 ASCT 或 CAR T 细胞治疗后入组的患者，如果患者在预处理化疗 (ASCT) 或淋巴细胞清除化疗 (LDC) (CAR-T) 第 1 天符合标准，则符合资格
• 根据 Cockcroft-Gault 方程估计肌酐清除率 ≥ 30 mL/min 如果打算接受 ASCT 或 CAR-T 治疗但尚未接受细胞治疗，患者必须满足筛查时的参数。 对于接受 ASCT 或 CAR T 细胞治疗后入组的患者，如果患者在预处理化疗 (ASCT) 或淋巴细胞清除化疗 (LDC) (CAR-T) 第 1 天符合标准，则符合资格
• 国际标准化比值 (INR) 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 × ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 INR 或 aPTT 处于预期使用抗凝剂的治疗范围内 如果打算进行 ASCT，则患者必须满足筛选时的参数或 CAR-T 治疗但尚未接受细胞治疗。 对于接受 ASCT 或 CAR T 细胞治疗后入组的患者，如果患者在预处理化疗 (ASCT) 或淋巴细胞清除化疗 (LDC) (CAR-T) 第 1 天符合标准，则符合资格

• 已知丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史且筛查时 HCV 病毒载量未检测到的患者

  • 注意：患者必须在注册前至少 4 周完成治愈性抗病毒治疗

• 有已知心脏病史或当前症状，或有心脏毒性药物治疗史的患者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估

  • 注意：要符合参加本试验的资格，患者应达到 2 级或更高级别
• 患者必须有能力理解并愿意签署书面知情同意书
• 有生育潜力的女性（FOCBP）要么完全禁欲，要么同意同时使用两种可靠的避孕方法。 这包括一种有效的避孕方法和一种额外的有效避孕方法。 女性应在开始研究治疗前 ≥ 28 天、参与研究期间以及治疗完成后至少 6 个月内使用有效的避孕方法。 由于他泽美司他可能会干扰激素避孕并使其无效，因此在这种情况下充分的避孕措施将包括节育或禁欲的屏障方法。

如果女性患者在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。

接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在知情同意后与 FOCBP 发生性接触期间完全禁欲或同意使用乳胶或合成避孕套，即使成功进行了输精管结扎术（医学上确认无精子症）。参与研究的持续时间（包括剂量中断期间），以及研究药物停止后至少 6 个月。

男性受试者在研究治疗期间（包括剂量中断期间）以及停止研究药物后 6 个月内不得捐献首剂他泽美司他的精液或精子。

注意：FOCBP 是指满足以下标准的任何女性（无论性取向如何、是否接受过输卵管结扎或选择保持独身）：

• 未接受子宫切除术或双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术

• 在过去连续 12 个月内的任何时间有过月经（因此超过 12 个月没有自然绝经）

  • FOCBP 在注册研究之前妊娠测试必须呈阴性
• 注：针对育龄女性的血清或尿液妊娠试验。 该操作应在注册前 28 天内完成。 如果注册后第 1 天第 1 天 > 3 天，则需要重复进行妊娠测试。 对于有生育潜力的女性，每个周期的维持阶段也会进行妊娠测试

排除标准：

• 目前正在参与或已经参与研究药物研究或在首次研究干预前 28 天内使用过研究设备的患者例外：允许使用不符合规格的 CAR-T 产品
• 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体的药物（例如 CTLA-4、OX 40、CD137) 或之前接触过 EZH2 抑制剂

• 研究干预开始后 14 天内接受过既往放疗的患者

  • 注意：患者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复，不需要皮质类固醇；排除放射性肺炎患者
  • 注意：对于非中枢神经系统 (CNS) 疾病的姑息性放射（≤ 2 周的放射治疗）允许 1 周清除

• 在第一次计划剂量他泽美司他（即， 第 2 周期，第 1 天）

  • 注意：在首次计划服用他泽美司他剂量前 3 周内允许进行小手术（例如颅外部位小活检、中心静脉导管置入、分流修复）
• 有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史的患者

• 有已知慢性乙型肝炎 (HBV) 感染史的患者

  • 注：乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阳性、已接受抗病毒治疗至少 4 周且在注册前 HBV 病毒载量未检测到的患者符合资格。 患者应在整个研究干预期间继续接受抗病毒治疗，并在研究干预完成后遵循当地的 HBV 抗病毒治疗指南
• 既往有任何骨髓恶性肿瘤病史的患者，包括骨髓增生异常综合征 (MDS)/急性髓系白血病 (AML) 或骨髓增生性肿瘤 (MPN)
• 既往有 T 细胞淋巴细胞淋巴瘤 (T-LBL)/T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 或 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 病史的患者
• 有因与派姆单抗或他泽美司他化学或生物成分相似的化合物引起过敏反应的患者
• 接受 CYP450 酶抑制剂或诱导剂药物或物质的患者只要符合标准就有资格

• 诊断为免疫缺陷的患者或在首次服用研究药物前 7 天内接受长期全身性糖皮质激素治疗（每日剂量超过 10 mg 泼尼松当量）的患者。 例外情况是：

  • 调节疑似具有免疫学病因或与先前 CAR T 细胞治疗相关的不良事件 (AE) 的症状
  • 用于预防呕吐
  • 静脉注射造影剂过敏的术前用药
  • 用于治疗慢性阻塞性肺病 (COPD) 加重（仅短期口服或静脉注射，剂量 >10 毫克/天泼尼松当量）
  • 用于局部使用或眼部使用
  • 关节内使用
  • 用于吸入治疗哮喘或慢性阻塞性肺病

• 患有活动性自身免疫性疾病且在过去 2 年内需要全身治疗的患者（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）

  • 注意：替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的

• 在第一剂研究干预前 30 天内接受过活疫苗或减毒活疫苗的患者

  • 注意：允许接种灭活疫苗

• 有需要类固醇的（非传染性）肺炎/间质性肺病病史或当前患有肺炎/间质性肺病的患者

  • 注：排除放射性肺炎患者
• 已知其他恶性肿瘤正在进展和/或正在接受积极治疗的患者。 患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌的患者除外。 此外，经过潜在治愈性治疗的原位癌（不包括膀胱原位癌）也符合资格

• 患有不受控制的并发疾病的患者，包括但不限于以下任何一种：

  • 药物无法控制的高血压
  • 需要全身治疗的持续或活动性感染
  • 活动性结核杆菌 (TB) 感染
  • 同种异体组织/实体器官移植史
  • 有症状的充血性心力衰竭
  • 不稳定型心绞痛
  • 心律失常
  • 会限制遵守学习要求的精神疾病/社交情况
  • 治疗研究者认为会干扰研究依从性或会损害患者安全或研究终点的任何其他疾病或状况

• 怀孕或哺乳期的女性患者

  • 注意：孕妇被排除在本研究之外，因为派姆单抗是一种 D 类药物，具有潜在的致畸或堕胎作用。 由于母亲接受派姆单抗治疗后，哺乳婴儿存在继发不良事件的未知但潜在的风险，因此如果母亲接受派姆单抗治疗，则应停止母乳喂养，并且母亲应在 6 个月内停止母乳喂养。 他泽美司他也不应在怀孕期间使用，因为存在潜在的致畸风险
• 已知患有活动性中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎的患者
• 对派姆单抗和/或其任何赋形剂严重过敏（≥ 3 级）的患者。
• 存在与既往抗癌治疗（即化疗、免疫治疗和/或放疗）相关的任何临床显着毒性的患者，不包括当前方案中计划的移植或 CAR-T，除非他们已根据国家癌症研究所通用标准解决为 1 级不良事件术语标准 (CTCAE) 5.0 版或在患者提供自愿书面通知时临床稳定且不再具有临床意义
• 接受过同种异体组织/实体器官移植的患者
• 无法口服药物或患有吸收不良综合征或任何其他可能损害他泽美司他生物利用度的不受控制的胃肠道疾病（例如恶心、腹泻、呕吐）的患者
• 具有任何病症、治疗或实验室异常或其他可能混淆研究结果的病史或当前证据的患者，干扰参与者在整个研究期间的参与，从而不符合最佳利益根据治疗研究者的意见，参与者是否参与