Pembrolizumab y tazemetostat para superar la tolerancia inmunitaria después de la terapia con células T ASCT o CAR en pacientes con linfoma no Hodgkin de células B agresivo

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un LNH de células B agresivo confirmado histopatológicamente destinado o actualmente en tratamiento estándar ASCT o terapia de células T con CAR.

  • Nota: Los pacientes deben haber cumplido con las indicaciones aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el constructo de células T con CAR respectivo que se esté utilizando. Los CAR-T estándar de atención/aprobados por la FDA para esta población incluyen axicabtagene ciloleucel, tisagenlecleucel o lisocabtagene maraleucel, cualquiera de los cuales puede haberse utilizado para estos pacientes y depende del proveedor. Los productos fuera de especificación de estos respectivos CAR T también se pueden utilizar si están destinados a indicaciones aprobadas por la FDA mediante acceso ampliado si el proveedor considera que el producto ofrece eficacia y seguridad similares en comparación con el producto comercial según las pautas proporcionadas por el fabricante. Para los fines de este estudio, las histologías agresivas de LNH de células B deben ajustarse a las indicaciones de la etiqueta para el CAR-T respectivo que se esté utilizando. En consecuencia, las histologías elegibles para CAR-T incluyen los siguientes grupos según la revisión de 2016 de la clasificación de neoplasias linfoides de la Organización Mundial de la Salud (OMS): linfoma de células B de alto grado, con reordenamientos MYC y BCL2 y/o BCL6.
  • Linfoma de células B de alto grado, no especificado de otra manera (NOS)
  • Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), NOS
  • Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), NOS; Tipo de células B del centro germinal** [Consulte la nota a continuación]
  • Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), NOS; Tipo de células B del centro no germinal** [Consulte la nota a continuación]
  • Linfoma de células B grandes con reordenamiento IRF4 (subtipo de DLCBL)
  • Linfoma de células B grandes rico en células T/histiocitos (subtipo de DLCBL)
  • DLBCL cutáneo primario, tipo pierna (subtipo de DLCBL)
  • Virus de Epstein Barr (EBV)+ DLBCL, NOS (subtipo de DLCBL)
  • DLBCL asociado con inflamación crónica (subtipo de DLCBL)
  • Linfoma primario mediastínico (tímico) de células B grandes
  • Linfoma intravascular de células B grandes (subtipo de DLCBL)

  • Linfoma de células B indolente transformado; Los linfomas compuestos con LNH de células B agresivo como se describió anteriormente y los linfomas indolentes también se permiten si se considera que representan una transformación.

    • NOTA: * La célula de origen se determinará según los criterios de Hans (inmunohistoquímica). Por lo tanto, hemos actualizado los criterios para indicar el tipo de células B del centro no germinal para reflejar esto (en lugar del subtipo de células B activadas [ABC], que implica el uso de pruebas moleculares).
• Para la terapia con células T con CAR, los pacientes deben tener una enfermedad metabólicamente activa en la PET/CT antes de la terapia; Para la terapia ASCT, los pacientes deben estar en remisión completa.
• Los pacientes deben tener ≥ 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
• Los pacientes deben exhibir un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida superior a 12 semanas.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)* ≥ 500/μL recuento de neutrófilos antes de la admisión para ASCT o aféresis de células T con CAR Nota: * El uso de factor de crecimiento está permitido si el médico tratante lo considera clínicamente apropiado hasta el día anterior a LDC/ quimioterapia acondicionadora (es decir, si se considera que está relacionada con la enfermedad) Los pacientes deben cumplir con el parámetro en la selección si están destinados a recibir tratamiento ASCT o CAR-T pero aún no han recibido la terapia celular. Para los pacientes inscritos después de recibir terapia de células T con ASCT o CAR, los pacientes serán elegibles si cumplen con los criterios el día 1 de quimioterapia condicionante (ASCT) o quimioterapia linfodeplectora (LDC) (CAR-T).
• Plaquetas (PLT) ≥ 50 000/μL dentro de los 14 días anteriores a la admisión para ASCT o aféresis de células T con CAR, a menos que se considere que está relacionado con una enfermedad (no se permite la transfusión dentro de los 7 días) Se requerirá un recuento mínimo de plaquetas en aquellos con afectación de la médula ósea. ser ≥ 25,000 Los pacientes deben cumplir con el parámetro en la selección si están destinados a recibir tratamiento ASCT o CAR-T pero aún no han recibido la terapia celular. Para los pacientes inscritos después de recibir terapia de células T con ASCT o CAR, los pacientes serán elegibles si cumplen con los criterios el día 1 de quimioterapia condicionante (ASCT) o quimioterapia linfodeplectora (LDC) (CAR-T).
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) (excepto pacientes con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL), O bilirrubina directa ≤ LSN para pacientes con bilirrubina total > 1,5 x LSN Los pacientes deben cumplir con los parámetro en la selección si está destinado a tratamiento ASCT o CAR-T pero aún no ha recibido la terapia celular. Para los pacientes inscritos después de recibir terapia de células T con ASCT o CAR, los pacientes serán elegibles si cumplen con los criterios el día 1 de quimioterapia condicionante (ASCT) o quimioterapia linfodeplectora (LDC) (CAR-T).
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxalacética sérica [SGOT]) ≤ 2,5 x LSN institucional. Los pacientes deben cumplir con el parámetro en la selección si están destinados a recibir tratamiento ASCT o CAR-T pero aún no han recibido el tratamiento celular. Para los pacientes inscritos después de recibir terapia de células T con ASCT o CAR, los pacientes serán elegibles si cumplen con los criterios el día 1 de quimioterapia condicionante (ASCT) o quimioterapia linfodeplectora (LDC) (CAR-T).
• Alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 2,5 x LSN institucional Los pacientes deben cumplir con el parámetro en la selección si están destinados a recibir tratamiento ASCT o CAR-T pero aún no han recibido el tratamiento celular. Para los pacientes inscritos después de recibir terapia de células T con ASCT o CAR, los pacientes serán elegibles si cumplen con los criterios el día 1 de quimioterapia condicionante (ASCT) o quimioterapia linfodeplectora (LDC) (CAR-T).
• Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min estimado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault. Los pacientes deben cumplir con el parámetro en la selección si van a recibir tratamiento ASCT o CAR-T pero aún no han recibido el tratamiento celular. Para los pacientes inscritos después de recibir terapia de células T con ASCT o CAR, los pacientes serán elegibles si cumplen con los criterios el día 1 de quimioterapia condicionante (ASCT) o quimioterapia linfodeplectora (LDC) (CAR-T).
• Índice internacional normalizado (INR) tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN, a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el INR o aPTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes Los pacientes deben cumplir con el parámetro en la selección si están destinados a ASCT o tratamiento CAR-T pero aún no han recibido la terapéutica celular. Para los pacientes inscritos después de recibir terapia de células T con ASCT o CAR, los pacientes serán elegibles si cumplen con los criterios el día 1 de quimioterapia condicionante (ASCT) o quimioterapia linfodeplectora (LDC) (CAR-T).

• Pacientes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) que tienen una carga viral del VHC indetectable en el momento del cribado.

  • Nota: Los pacientes deben haber completado la terapia antiviral curativa al menos 4 semanas antes del registro.

• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la New York Heart Association.

  • Nota: Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2 o mejor
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Las mujeres en edad fértil (FOCBP) practican la abstinencia total o aceptan utilizar dos métodos anticonceptivos confiables simultáneamente. Esto incluye UN método anticonceptivo eficaz y UN método anticonceptivo eficaz adicional. Las mujeres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces comenzando ≥ 28 días antes de iniciar el tratamiento del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 6 meses después de finalizar la terapia. Como tazemetostat puede interferir con la anticoncepción hormonal y hacerla ineficaz, la anticoncepción adecuada en este caso consistiría en un método anticonceptivo de barrera o la abstinencia.

Si una paciente queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar practicar la abstinencia completa o aceptar usar un condón de látex o sintético, incluso con una vasectomía exitosa (azoospermia médicamente confirmada), durante el contacto sexual con un FOCBP desde el momento del consentimiento informado, para el duración de la participación en el estudio (incluso durante las interrupciones de la dosis) y al menos 6 meses después de la interrupción del fármaco del estudio.

Los sujetos masculinos no deben donar semen o esperma de la primera dosis de tazemetostat, durante el tratamiento del estudio (incluso durante las interrupciones de la dosis) y durante los 6 meses posteriores a la interrupción de los fármacos del estudio.

NOTA: Una FOCBP es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, haberse sometido a una ligadura de trompas o haber permanecido célibe por elección) que cumple con los siguientes criterios:

• No se ha sometido a una histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral.

• Ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 12 meses consecutivos anteriores (y por lo tanto no ha sido posmenopáusica natural durante > 12 meses)

  • FOCBP debe tener una prueba de embarazo negativa antes de registrarse en el estudio.
• Nota: Prueba de embarazo en suero u orina para mujeres en edad fértil. Esto debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al registro. Será necesario repetir una prueba de embarazo si el ciclo 1 día 1 es> 3 días después del registro. También se realizará una prueba de embarazo durante la fase de mantenimiento con cada ciclo, para mujeres en edad fértil.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que actualmente participan o han participado en un estudio de un agente en investigación o han utilizado un dispositivo en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Excepción: se permiten productos CAR-T fuera de especificación.
• Pacientes que hayan recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137) o exposición previa a inhibidores de EZH2

• Pacientes que hayan recibido radioterapia previa dentro de los 14 días posteriores al inicio de la intervención del estudio.

  • Nota: Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación y no necesitan corticosteroides; Se excluyen los pacientes con neumonitis por radiación.
  • Nota: Se permite un período de lavado de 1 semana para radiación paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC).

• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la primera dosis planificada de tazemetostat (es decir, ciclo 2, día 1)

  • Nota: Se permite la cirugía menor (p. ej., biopsia menor del sitio extracraneal, colocación de un catéter venoso central, revisión de la derivación) dentro de las 3 semanas previas a la primera dosis planificada de tazemetostat.
• Pacientes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

• Pacientes con antecedentes conocidos de infección crónica por hepatitis B (VHB)

  • Nota: Son elegibles los pacientes con antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo, que hayan recibido terapia antiviral durante al menos 4 semanas y que tengan una carga viral del VHB indetectable antes del registro. Los pacientes deben permanecer con la terapia antiviral durante toda la intervención del estudio y seguir las pautas locales para la terapia antiviral contra el VHB una vez finalizada la intervención del estudio.
• Pacientes con antecedentes de neoplasias mieloides, incluido el síndrome mielodisplásico (MDS)/leucemia mieloide aguda (AML) o neoplasia mieloproliferativa (MPN)
• Pacientes con antecedentes de linfoma linfoblástico de células T (T-LBL)/leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) o leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B)
• Pacientes que tienen antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a pembrolizumab o tazemetostat.
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores de las enzimas CYP450 son elegibles siempre que cumplan con los criterios.

• Pacientes con diagnóstico de inmunodeficiencia o pacientes que reciben glucocorticoides sistémicos crónicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Las excepciones son:

  • Para modular los síntomas de un evento adverso (EA) que se sospecha que tiene una etiología inmunológica o está relacionado con una terapia previa con células T con CAR.
  • Para la prevención de la emesis.
  • Premedicar las alergias al contraste intravenoso
  • Para tratar las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (solo uso oral o intravenoso a corto plazo en dosis >10 mg/día de equivalente de prednisona)
  • Para uso tópico o uso ocular.
  • Uso de articulaciones intraarticulares
  • Para inhalación en el tratamiento del asma o de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

• Pacientes que tienen una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores)

  • Nota: La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.

• Pacientes que hayan recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.

  • Nota: Se permite la administración de vacunas muertas.

• Pacientes que tienen antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirieron esteroides o tienen neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual

  • Nota: Se excluyen los pacientes con neumonitis por radiación.
• Pacientes que tienen una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando y/o que reciben terapia activa. Las excepciones son los pacientes con carcinoma de células basales de piel y carcinoma de células escamosas de piel. Además, son elegibles los carcinomas in situ, excluido el carcinoma in situ de vejiga, que hayan sido sometidos a una terapia potencialmente curativa.

• Pacientes que tienen una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, cualquiera de las siguientes:

  • Hipertensión que no se controla con medicamentos.
  • Infección continua o activa que requiere tratamiento sistémico
  • Infección activa por bacilo tuberculoso (TB)
  • Historia de trasplante alogénico de tejido/órgano sólido
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de pecho inestable
  • Arritmia cardiaca
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
  • Cualquier otra enfermedad o afección que el investigador tratante considere que interferiría con el cumplimiento del estudio o comprometería la seguridad del paciente o los criterios de valoración del estudio.

• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando.

  • Nota: Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque pembrolizumab es un agente de Clase D con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con pembrolizumab, se debe suspender la lactancia si la madre recibe tratamiento con pembrolizumab y la madre debe abstenerse de amamantar durante 6 meses. Tazemetostat tampoco debe usarse durante el embarazo porque existe un riesgo potencial de teratogenicidad.
• Pacientes con metástasis activas conocidas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa
• Pacientes con hipersensibilidad grave (≥ grado 3) a pembrolizumab y/o cualquiera de sus excipientes.
• Pacientes con presencia de toxicidades clínicamente significativas relacionadas con un tratamiento anticancerígeno previo (es decir, quimioterapia, inmunoterapia y/o radioterapia), excluyendo el trasplante o CAR-T planificados para el protocolo actual, a menos que se hayan resuelto al grado 1 según el Instituto Nacional del Cáncer Común Criterios terminológicos para eventos adversos (CTCAE) versión 5.0 O son clínicamente estables y ya no son clínicamente significativos en el momento en que el paciente proporciona información voluntaria por escrito.
• Pacientes que han tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
• Pacientes con incapacidad para tomar medicamentos orales O que tengan síndrome de malabsorción o cualquier otra afección gastrointestinal no controlada (p. ej., náuseas, diarrea, vómitos) que pueda afectar la biodisponibilidad de tazemetostat.
• Pacientes con antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio, interfiera con la participación del participante durante toda la duración del estudio, de modo que no sea lo mejor para usted. del participante a participar, en opinión del investigador tratante