Pembrolizumab og Tazemetostat for å overvinne immuntoleranse etter ASCT eller CAR T-celleterapi hos pasienter med aggressiv B-celle non-Hodgkins lymfom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha en histopatologisk bekreftet aggressiv B-celle NHL beregnet på eller som for tiden gjennomgår standardbehandling ASCT eller CAR T-cellebehandling.

  • Merk: Pasienter bør ha møtt Food and Drug Administration (FDA) godkjente indikasjoner for den respektive CAR T-cellekonstruksjonen som brukes. Standard for omsorg/FDA-godkjente CAR-T-er for denne populasjonen inkluderer axicabtagene ciloleucel, tisagenlecleucel eller lisocabtagene maraleucel, som alle kan ha blitt brukt for denne pasienten og er avhengig av leverandøren. Utenfor spesifikasjoner kan produkter fra disse respektive CAR T-ene også brukes hvis de er ment for FDA-godkjente indikasjoner i form av utvidet tilgang hvis leverandøren føler at produktet tilbyr tilsvarende effekt og sikkerhet sammenlignet med kommersielle produkter i henhold til veiledning fra produsenten. For formålet med denne studien bør aggressive B-celle NHL-histologier samsvare med etikettindikasjonene for den respektive CAR-T som brukes. Følgelig inkluderer CAR-T kvalifiserte histologier følgende grupper i henhold til 2016-revisjonen av Verdens helseorganisasjons (WHO) klassifisering av lymfoide neoplasmer Høygradig B-celle lymfom, med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omorganiseringer
  • Høygradig B-celle lymfom, ikke annet spesifisert (NOS)
  • Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), NOS
  • Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), NOS; Kimsenter B-celletype** [Se merknad nedenfor]
  • Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), NOS; Ikke-kimsenter B-celletype** [Se merknad nedenfor]
  • Stort B-celle lymfom med IRF4 omorganisering (undertype av DLCBL)
  • T-celle/histiocytt-rik stor B-celle lymfom (undertype av DLCBL)
  • Primær kutan DLBCL, bentype (undertype av DLCBL)
  • Epstein Barr Virus (EBV)+ DLBCL, NOS (undertype av DLCBL)
  • DLBCL assosiert med kronisk betennelse (undertype av DLCBL)
  • Primært mediastinalt (tymisk) stort B-celle lymfom
  • Intravaskulært storcellet B-celle lymfom (undertype av DLCBL)

  • Transformert indolent B-celle lymfom; Sammensatte lymfomer med aggressiv B-celle NHL som skissert ovenfor og indolente lymfomer er også tillatt hvis de oppleves å representere transformasjon.

    • MERK: * Opprinnelsescelle vil bli bestemt av Hans kriterier (immunhistokjemi). Vi har derfor oppdatert kriterier for å indikere ikke-kimsenter B-celletype for å gjenspeile denne (i stedet for aktivert B-celle [ABC] subtype som innebærer bruk av molekylær testing)
• For CAR T-cellebehandling må pasienter ha metabolsk aktiv sykdom på PET/CT før behandling; For ASCT-behandling må pasientene være i fullstendig remisjon
• Pasienter må være ≥ 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke
• Pasienter må ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0-1
• Pasienter må ha en forventet levealder på over 12 uker
• Absolutt nøytrofiltall (ANC)* ≥ 500/μL nøytrofiltall før enten innleggelse for ASCT eller CAR T-celleaferese Merk: * Bruk av vekstfaktor er tillatt dersom det anses klinisk hensiktsmessig av behandlende lege frem til dagen før LDC/ kondisjonerende kjemoterapi (dvs. hvis de oppleves som sykdomsrelatert) Pasienter må oppfylle parameteren ved screening hvis de er beregnet på ASCT- eller CAR-T-behandling, men har ennå ikke mottatt celleterapien. For pasienter som er registrert etter å ha mottatt ASCT eller CAR T-cellebehandling, vil pasienter være kvalifisert dersom de oppfyller kriteriene på dag 1 av enten kondisjonerende kjemoterapi (ASCT) eller lymfodepletterende kjemoterapi (LDC) (CAR-T)
• Blodplater (PLT) ≥ 50 000/μL innen 14 dager før enten innleggelse for ASCT eller CAR T-celleaferese, med mindre det anses å være relatert til sykdom (transfusjon ikke tillatt innen 7 dager) Minimumskravet til antall blodplater hos de med benmargspåvirkning vil være ≥ 25 000 Pasienter må oppfylle parameteren ved screening hvis de er beregnet på ASCT- eller CAR-T-behandling, men ennå ikke har mottatt celleterapien. For pasienter som er registrert etter å ha mottatt ASCT eller CAR T-cellebehandling, vil pasienter være kvalifisert dersom de oppfyller kriteriene på dag 1 av enten kondisjonerende kjemoterapi (ASCT) eller lymfodepletterende kjemoterapi (LDC) (CAR-T)
• Total bilirubin ≤ 1,5 x Institusjonell øvre normalgrense (ULN) (unntatt pasienter med Gilbert syndrom, som kan ha total bilirubin < 3,0 mg/dL), ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for pasienter med total bilirubin > 1,5 x ULN Pasienter må oppfylle parameter ved screening hvis den er beregnet på ASCT- eller CAR-T-behandling, men ennå ikke har mottatt det cellulære terapeutiske midlet. For pasienter som er registrert etter å ha mottatt ASCT eller CAR T-cellebehandling, vil pasienter være kvalifisert dersom de oppfyller kriteriene på dag 1 av enten kondisjonerende kjemoterapi (ASCT) eller lymfodepletterende kjemoterapi (LDC) (CAR-T)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) ≤ 2,5 x institusjonell ULN Pasienter må oppfylle parameteren ved screening hvis de er beregnet på ASCT- eller CAR-T-behandling, men har ennå ikke mottatt celleterapien. For pasienter som er registrert etter å ha mottatt ASCT eller CAR T-cellebehandling, vil pasienter være kvalifisert dersom de oppfyller kriteriene på dag 1 av enten kondisjonerende kjemoterapi (ASCT) eller lymfodepletterende kjemoterapi (LDC) (CAR-T)
• Alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyruvic transaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x institusjonell ULN Pasienter må oppfylle parameteren ved screening hvis de er beregnet på ASCT- eller CAR-T-behandling, men har ennå ikke mottatt celleterapien. For pasienter som er registrert etter å ha mottatt ASCT eller CAR T-cellebehandling, vil pasienter være kvalifisert dersom de oppfyller kriteriene på dag 1 av enten kondisjonerende kjemoterapi (ASCT) eller lymfodepletterende kjemoterapi (LDC) (CAR-T)
• Kreatininclearance ≥ 30 mL/min estimert av Cockcroft-Gault-ligningen Pasienter må oppfylle parameteren ved screening hvis de er beregnet på ASCT- eller CAR-T-behandling, men har ennå ikke mottatt celleterapien. For pasienter som er registrert etter å ha mottatt ASCT eller CAR T-cellebehandling, vil pasienter være kvalifisert dersom de oppfyller kriteriene på dag 1 av enten kondisjonerende kjemoterapi (ASCT) eller lymfodepletterende kjemoterapi (LDC) (CAR-T)
• International normalized ratio (INR) aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge INR eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia. Pasienter må oppfylle parameteren ved screening hvis de er beregnet på ASCT eller CAR-T-behandling, men har ennå ikke mottatt celleterapien. For pasienter som er registrert etter å ha mottatt ASCT eller CAR T-cellebehandling, vil pasienter være kvalifisert dersom de oppfyller kriteriene på dag 1 av enten kondisjonerende kjemoterapi (ASCT) eller lymfodepletterende kjemoterapi (LDC) (CAR-T)

• Pasienter med en kjent historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon som har upåviselig HCV-virusbelastning ved screening

  • Merk: Pasienter må ha fullført kurativ antiviral behandling minst 4 uker før registrering

• Pasienter med kjent historie eller nåværende symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification

  • Merk: For å være kvalifisert for denne studien, bør pasienter være klasse 2 eller bedre
• Pasienter må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Kvinner i fertil alder (FOCBP) praktiserer enten fullstendig avholdenhet eller samtykker i å bruke to pålitelige prevensjonsmetoder samtidig. Dette inkluderer EN effektiv prevensjonsmetode og EN ekstra effektiv prevensjonsmetode. Kvinner bør bruke effektive prevensjonsmetoder fra ≥ 28 dager før oppstart av studiebehandling, så lenge studiedeltakelsen varer og i minst 6 måneder etter avsluttet behandling. Siden tazemetostat kan forstyrre hormonell prevensjon og gjøre den ineffektiv, vil adekvat prevensjon i dette tilfellet bestå av en barrieremetode for prevensjon eller abstinens.

Skulle en kvinnelig pasient bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta enten å praktisere fullstendig avholdenhet eller samtykke i å bruke en lateks eller syntetisk kondom, selv med en vellykket vasektomi (medisinsk bekreftet azoospermi), under seksuell kontakt med en FOCBP fra tidspunktet for informert samtykke, for varighet av studiedeltakelse (inkludert under doseavbrudd), og minst 6 måneder etter seponering av studielegemiddel.

Mannlige forsøkspersoner må ikke donere sæd eller sæd fra første dose av tazemetostat, under studiebehandling (inkludert under doseavbrudd) og i 6 måneder etter seponering av studiemedikamenter.

MERK: En FOCBP er enhver kvinne (uavhengig av seksuell legning, som har gjennomgått en tubal ligering, eller forblir sølibat etter eget valg) som oppfyller følgende kriterier:

• Har ikke gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi

• Har hatt mens på noe tidspunkt i de foregående 12 påfølgende månedene (og har derfor ikke vært naturlig postmenopausal på > 12 måneder)

  • FOCBP må ha negativ graviditetstest før registrering på studie
• Merk: Serum eller urin graviditetstest for kvinner i fertil alder. Dette bør utføres innen 28 dager før registrering. En graviditetstest må gjentas hvis syklus 1 dag 1 er > 3 dager etter registrering. Graviditetstest vil også bli utført under vedlikeholdsfasen med hver syklus, for kvinner i fertil alder

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som for øyeblikket deltar i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 28 dager før den første dosen av studieintervensjon. Unntak: Utenfor spesifikasjoner er CAR-T-produkter tillatt
• Pasienter som har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137) eller tidligere eksponering for EZH2-hemmere

• Pasienter som har mottatt tidligere strålebehandling innen 14 dager etter start av studieintervensjon

  • Merk: Pasienter må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke kreve kortikosteroider; pasienter med strålingspneumonitt er ekskludert
  • Merk: En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤ 2 uker med strålebehandling) til ikke-sentralnervesystemet (CNS) sykdom

• Pasienter som har hatt større operasjoner innen 4 uker før den første planlagte dosen av tazemetostat (dvs. syklus 2, dag 1)

  • Merk: Mindre operasjoner (f.eks. mindre biopsi av ekstrakranielt sted, plassering av sentralt venekateter, revisjon av shunt) er tillatt innen 3 uker før den første planlagte dosen av tazemetostat
• Pasienter med en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).

• Pasienter med en kjent historie med kronisk hepatitt B (HBV) infeksjon

  • Merk: Pasienter som er hepatitt B-overflateantigen (HBsAg)-positive, har mottatt antiviral behandling i minst 4 uker og har upåviselig HBV-virusbelastning før registrering er kvalifisert. Pasienter bør forbli på antiviral terapi under studieintervensjonen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi etter fullføring av studieintervensjonen
• Pasienter med tidligere myeloide maligniteter, inkludert myelodysplastisk syndrom (MDS)/akutt myeloid leukemi (AML) eller myeloproliferativ neoplasma (MPN)
• Pasienter med noen tidligere historie med T-celle lymfatisk lymfom (T-LBL)/T-celle akutt lymfatisk leukemi (T-ALL) eller akutt B-celle lymfatisk leukemi (B-ALL)
• Pasienter som har en historie med allergiske reaksjoner knyttet til forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som pembrolizumab eller tazemetostat
• Pasienter som får medisiner eller stoffer som hemmer eller induserer CYP450-enzymer er kvalifisert så lenge de oppfyller kriteriene

• Pasienter med diagnosen immunsvikt eller pasienter som får kroniske systemiske glukokortikoider (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) innen 7 dager før første dose av studiemedikamentet. Unntak er:

  • For å modulere symptomer på en uønsket hendelse (AE) som mistenkes å ha en immunologisk etiologi eller relatert til tidligere CAR T-celleterapi
  • For forebygging av brekninger
  • For å premedisinere for IV kontrastallergier
  • For å behandle kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eksacerbasjoner (kun kortvarig oral eller IV bruk i doser >10 mg/dag prednisonekvivalenter)
  • For lokal bruk eller okulær bruk
  • Intraartikulær leddbruk
  • For inhalasjon ved behandling av astma eller kronisk obstruktiv lungesykdom

• Pasienter som har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler)

  • Merk: Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsuffisiens osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt

• Pasienter som har fått en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studieintervensjon

  • Merk: Administrering av drepte vaksiner er tillatt

• Pasienter som har en historie med (ikke-infeksiøs) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom

  • Merk: Pasienter med strålingspneumonitt er ekskludert
• Pasienter som har kjent ytterligere malignitet som utvikler seg og/eller får aktiv behandling. Unntak er pasienter med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden. I tillegg er karsinom in situ, unntatt karsinom in situ i blæren, som har gjennomgått potensielt kurativ terapi, kvalifisert

• Pasienter som har en ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

  • Hypertensjon som ikke kontrolleres med medisiner
  • Pågående eller aktiv infeksjon som krever systemisk behandling
  • Aktiv tuberkulosebasill (TB) infeksjon
  • Anamnese med allogen vev/fast organtransplantasjon
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt
  • Ustabil angina pectoris
  • Hjertearytmi
  • Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
  • Enhver annen sykdom eller tilstand som behandlende etterforsker mener vil forstyrre studieoverholdelse eller ville kompromittere pasientens sikkerhet eller studieendepunkter

• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer

  • Merk: Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi pembrolizumab er et klasse D-middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med pembrolizumab, bør amming avbrytes hvis moren behandles med pembrolizumab og mor bør avstå fra amming i 6 måneder. Tazemetostat bør heller ikke brukes under graviditet fordi det er potensiell risiko for teratogenisitet
• Pasienter med kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt
• Pasienter med alvorlig overfølsomhet (≥ grad 3) overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer.
• Pasienter med tilstedeværelse av klinisk signifikant toksisitet relatert til tidligere behandling mot kreft (dvs. kjemoterapi, immunterapi og/eller strålebehandling), unntatt transplantasjon eller CAR-T planlagt for gjeldende protokoll, med mindre de enten har bestemt seg til grad 1 per National Cancer Institute Common Terminologikriterier for uønskede hendelser (CTCAE) versjon 5.0 ELLER er klinisk stabile og ikke lenger klinisk signifikante på det tidspunktet pasienten gir frivillig skriftlig informasjon
• Pasienter som har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon
• Pasienter med manglende evne til å ta orale medisiner ELLER har malabsorpsjonssyndrom eller andre ukontrollerte gastrointestinale tilstander (f.eks. kvalme, diaré, oppkast) som kan svekke biotilgjengeligheten til tazemetostat
• Pasienter med en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik eller andre omstendigheter som kan forvirre resultatene av studien, forstyrrer deltakerens deltakelse under hele studiens varighet, slik at det ikke er i den beste interessen. av deltakeren til å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning