ペンブロリズマブとタゼメトスタットは、進行性B細胞非ホジキンリンパ腫患者におけるASCTまたはCAR T細胞療法後の免疫寛容を克服する

包含基準:

• 患者は組織病理学的に確認された悪性B細胞NHLを有しており、標準治療のASCTまたはCAR T細胞療法を予定しているか、現在受けている必要があります。

  • 注: 患者は、使用されているそれぞれの CAR T 細胞構築物について食品医薬品局 (FDA) が承認した適応症を満たしている必要があります。 この集団に対する標準治療/FDA 承認の CAR-T には、axicabtagene ciloleucel、tisagenlecleucel、または lisocabtagene maraleucel が含まれますが、これらのいずれもこの患者に使用されている可能性があり、提供者によって異なります。 これらのそれぞれの CAR T の仕様外の製品も、製造業者が提供するガイダンスに従い、その製品が市販製品と比較して同様の有効性と安全性を提供するとプロバイダーが判断する場合、拡張アクセスによる FDA 承認の適応症を目的とする場合に利用することもできます。 この研究の目的のために、進行性 B 細胞 NHL 組織型は、使用されているそれぞれの CAR-T のラベル表示に適合する必要があります。 したがって、世界保健機関 (WHO) のリンパ系新生物分類の 2016 年改訂版によれば、CAR-T 適格な組織型には次のグループが含まれます。 MYC および BCL2 および/または BCL6 再構成を伴う高悪性度 B 細胞リンパ腫
  • 他に特定されていない高悪性度 B 細胞リンパ腫 (NOS)
  • びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 (DLBCL)、NOS
  • びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 (DLBCL)、NOS。胚中心 B 細胞型** [下記の注を参照]
  • びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 (DLBCL)、NOS。非胚中心 B 細胞型** [下記の注を参照]
  • IRF4 再構成を伴う大細胞型 B 細胞リンパ腫 (DLCBL のサブタイプ)
  • T細胞/組織球に富む大細胞型B細胞リンパ腫（DLCBLのサブタイプ）
  • 原発性皮膚 DLBCL、脚タイプ (DLCBL のサブタイプ)
  • エプスタイン・バーウイルス (EBV)+ DLBCL、NOS (DLCBL のサブタイプ)
  • 慢性炎症を伴う DLBCL (DLCBL のサブタイプ)
  • 原発性縦隔（胸腺）大細胞型B細胞リンパ腫
  • 血管内大細胞型B細胞リンパ腫（DLCBLのサブタイプ）

  • 形質転換された緩徐進行性B細胞リンパ腫。上で概説した悪性度の高い B 細胞 NHL を伴う複合リンパ腫や、低進行性リンパ腫も、形質転換を表していると思われる場合には許容されます。

    • 注: * 起始細胞はハンス基準 (免疫組織化学) によって決定されます。 したがって、これを反映するために（分子検査の使用を意味する活性化B細胞[ABC]サブタイプではなく）非胚中心B細胞タイプを示す基準を更新しました。
• CAR T 細胞療法の場合、患者は治療前に PET/CT 検査で代謝活動性疾患を患っていなければなりません。 ASCT療法の場合、患者は完全寛解状態にある必要があります
• 患者はインフォームドコンセントに署名した日の年齢が18歳以上でなければなりません
• 患者は、Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 ～ 1 である必要があります。
• 患者の余命は12週間を超えていなければなりません
• ASCT または CAR T 細胞アフェレーシスのための入院前の好中球絶対数 (ANC)* ≥ 500/μL の好中球数 注: * LDC/の前日までに治療医師が臨床的に適切と判断した場合、成長因子の使用は許可されます。条件付け化学療法（すなわち、疾患に関連していると思われる場合） 患者は、ASCT または CAR-T 治療を目的としているが、まだ細胞療法を受けていない場合、スクリーニング時にパラメータを満たす必要があります。 ASCTまたはCAR T細胞療法を受けた後に登録された患者の場合、条件付け化学療法（ASCT）またはリンパ球除去化学療法（LDC）（CAR-T）のいずれかの1日目に基準を満たしていれば対象となります。
• ASCTまたはCAR T細胞アフェレーシスのための入院前の14日以内の血小板（PLT）≧50,000/μL（疾患に関連するとみなされない限り）（7日以内の輸血は許可されない） 骨髄病変のある患者における血小板数の最小要件は、以下のとおりである。 25,000 人以上である ASCT または CAR-T 治療を予定しているが、まだ細胞治療を受けていない患者は、スクリーニング時にパラメータを満たさなければなりません。 ASCTまたはCAR T細胞療法を受けた後に登録された患者の場合、条件付け化学療法（ASCT）またはリンパ球除去化学療法（LDC）（CAR-T）のいずれかの1日目に基準を満たしていれば対象となります。
• 総ビリルビン ≤ 1.5 x 施設の正常上限値 (ULN) (総ビリルビン < 3.0 mg/dL の可能性があるギルバート症候群の患者を除く)、または総ビリルビン > 1.5 x ULN の患者の場合は直接ビリルビン ≤ ULN 患者は以下の条件を満たす必要があります。 ASCT または CAR-T 治療を目的としているが、まだ細胞治療を受けていない場合は、スクリーニング時のパラメータ。 ASCTまたはCAR T細胞療法を受けた後に登録された患者の場合、条件付け化学療法（ASCT）またはリンパ球除去化学療法（LDC）（CAR-T）のいずれかの1日目に基準を満たしていれば対象となります。
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT]) ≤ 2.5 x 施設内 ULN ASCT または CAR-T 治療を予定しているが、まだ細胞療法を受けていない患者は、スクリーニング時にパラメータを満たす必要があります。 ASCTまたはCAR T細胞療法を受けた後に登録された患者の場合、条件付け化学療法（ASCT）またはリンパ球除去化学療法（LDC）（CAR-T）のいずれかの1日目に基準を満たしていれば対象となります。
• アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) ≤ 2.5 x 施設内 ULN ASCT または CAR-T 治療を予定しているが、まだ細胞療法を受けていない患者は、スクリーニング時にパラメータを満たす必要があります。 ASCTまたはCAR T細胞療法を受けた後に登録された患者の場合、条件付け化学療法（ASCT）またはリンパ球除去化学療法（LDC）（CAR-T）のいずれかの1日目に基準を満たしていれば対象となります。
• Cockcroft-Gault 方程式により推定されるクレアチニン クリアランス ≥ 30 mL/min ASCT または CAR-T 治療を予定しているが、まだ細胞療法を受けていない患者は、スクリーニング時にパラメータを満たす必要があります。 ASCTまたはCAR T細胞療法を受けた後に登録された患者の場合、条件付け化学療法（ASCT）またはリンパ球除去化学療法（LDC）（CAR-T）のいずれかの1日目に基準を満たしていれば対象となります。
• 国際正規化比 (INR) 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) ≤ 1.5 × ULN、INR または aPTT が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内である限り、参加者が抗凝固療法を受けている場合を除く ASCT を目的とする場合、患者はスクリーニング時にパラメータを満たす必要があるまたはCAR-T治療を受けているが、まだ細胞治療を受けていない。 ASCTまたはCAR T細胞療法を受けた後に登録された患者の場合、条件付け化学療法（ASCT）またはリンパ球除去化学療法（LDC）（CAR-T）のいずれかの1日目に基準を満たしていれば対象となります。

• C型肝炎ウイルス（HCV）感染歴がわかっているが、スクリーニングではHCVウイルス量が検出できない患者

  • 注: 患者は登録の少なくとも 4 週間前に治癒的抗ウイルス療法を完了している必要があります

• 心疾患の既知の病歴や現在の症状、または心毒性物質による治療歴のある患者は、ニューヨーク心臓協会の機能分類を使用して心機能の臨床リスク評価を受ける必要があります。

  • 注: この試験の参加資格を得るには、患者はクラス 2 以上である必要があります。
• 患者は理解する能力があり、書面によるインフォームドコンセント文書に署名する意欲がなければなりません。
• 妊娠の可能性のある女性（FOCBP）は、完全な禁欲を実践するか、2 つの信頼できる避妊方法を同時に使用することに同意します。 これには、1 つの効果的な避妊方法と 1 つの追加の効果的な避妊方法が含まれます。 女性は、治験治療開始の28日以上前から治験参加期間中、および治療終了後少なくとも6か月間、効果的な避妊法を使用する必要があります。 タゼメトスタットはホルモン避妊を妨害し、効果を失わせる可能性があるため、この場合の適切な避妊は、避妊または禁欲というバリア方法で構成されます。

女性患者がこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。

このプロトコールの治療を受けている、または登録されている男性は、インフォームド・コンセント時からFOCBPとの性的接触中、完全な禁欲を実践するか、たとえ精管切除術が成功した場合でも（医学的に無精子症と確認されている）、ラテックスまたは合成コンドームを使用することに同意しなければならない。治験参加期間（投与中断中を含む）、および治験薬中止後少なくとも6か月。

男性被験者は、タゼメトスタットの初回投与後、治験治療中（投与中断中を含む）、および治験薬中止後6か月間、精液または精子を提供してはなりません。

注: FOCBP とは、次の基準を満たす女性 (性的指向、卵管結紮を受けたことがある、または自らの選択で独身を継続しているかに関係なく) を指します。

• 子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管切除術を受けていない

• 過去12か月連続で月経があったことがある（したがって、自然閉経後12か月を超えていない）

  • FOCBPは研究に登録する前に妊娠検査が陰性でなければなりません
• 注: 妊娠の可能性のある女性を対象とした血清または尿による妊娠検査。 これは登録前の 28 日以内に行う必要があります。 登録後、周期 1 日目 1 が 3 日を超えている場合は、妊娠検査を繰り返す必要があります。 妊娠検査は、妊娠の可能性のある女性を対象に、各周期の維持期にも行われます。

除外基準:

• 現在治験薬の研究に参加している、または参加した患者、または治験介入の最初の投与前28日以内に治験機器を使用した患者 例外：規格外のCAR-T製品は許可されている
• 抗PD-1、抗PD-L1、または抗PD-L2薬、または別の刺激性または共抑制性T細胞受容体（例、CTLA-4、OXなど）に対する薬剤による以前の治療を受けた患者40、CD137)、またはEZH2阻害剤への以前の曝露

• -治験介入開始から14日以内に以前に放射線治療を受けた患者

  • 注: 患者はすべての放射線関連毒性から回復している必要があり、コルチコステロイドは必要ありません。放射線肺炎患者は除外される
  • 注：非中枢神経系（CNS）疾患に対する緩和放射線療法（2週間以内の放射線療法）の場合は、1週間の休薬が認められます。

• -タゼメトスタットの最初の計画用量前の4週間以内に大手術を受けた患者（すなわち、タゼメトスタット） サイクル 2、1 日目)

  • 注: 軽度の手術（例、頭蓋外部位の軽度の生検、中心静脈カテーテルの留置、シャントの修正）は、タゼメトスタットの最初の予定投与前 3 週間以内に許可されます。
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症の既往歴がある患者

• 慢性B型肝炎（HBV）感染歴が既知の患者

  • 注: B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 陽性で、抗ウイルス療法を少なくとも 4 週間受けており、登録前に HBV ウイルス量が検出されなかった患者が対象となります。 患者は研究介入全体を通じて抗ウイルス療法を継続し、研究介入終了後もHBV抗ウイルス療法に関する地域ガイドラインに従う必要がある。
• 骨髄異形成症候群（MDS）/急性骨髄性白血病（AML）または骨髄増殖性腫瘍（MPN）を含む骨髄性悪性腫瘍の既往歴のある患者
• T細胞リンパ芽球性リンパ腫（T-LBL）/T細胞急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）またはB細胞急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）の既往歴のある患者
• ペムブロリズマブまたはタゼメトスタットと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴がある患者
• CYP450酵素の阻害剤または誘導剤である薬剤または物質を投与されている患者は、基準を満たしている限り適格です。

• -免疫不全と診断された患者、または治験薬の初回投与前7日以内に慢性全身性グルココルチコイド（プレドニゾン相当量として1日あたり10mgを超える用量）を受けている患者。 例外は次のとおりです。

  • 免疫学的病因がある、または以前のCAR T細胞療法に関連していると疑われる有害事象（AE）の症状を調節するため
  • 嘔吐の予防のために
  • IV 造影剤アレルギーの事前投薬を行うには
  • 慢性閉塞性肺疾患（COPD）の増悪を治療するため（プレドニゾン相当量10 mg/日を超える用量での短期間の経口またはIV使用のみ）
  • 局所使用または眼用
  • 関節内関節の使用
  • 喘息または慢性閉塞性肺疾患の管理における吸入用

• 過去2年間に全身治療（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬の使用）を必要とした活動性の自己免疫疾患を患っている患者

  • 注: 補充療法 (副腎または下垂体機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など) は全身治療の一形態とみなされず、許可されています。

• -治験介入の最初の投与前の30日以内に生ワクチンまたは弱毒化生ワクチンを受けた患者

  • 注: 不活化ワクチンの投与は許可されています

• ステロイドを必要とした（非感染性）肺炎/間質性肺疾患の病歴がある患者、または現在肺炎/間質性肺疾患を患っている患者

  • 注：放射線性肺炎の患者は除く
• 進行中の追加の悪性腫瘍があることがわかっている患者、および/または積極的な治療を受けている患者。 例外は、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌の患者です。 さらに、治癒の可能性のある治療を受けた膀胱上皮内がんを除く上皮内がんも対象となります。

• 以下のいずれかを含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患を患っている患者:

  • 薬でコントロールできない高血圧
  • 全身治療を必要とする進行中または活動性の感染症
  • 活動性結核菌（TB）感染症
  • 同種組織/固形臓器移植の病歴
  • 症候性うっ血性心不全
  • 不安定狭心症
  • 心不整脈
  • 研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況
  • 治験責任医師が治験コンプライアンスを妨げる、あるいは患者の安全性や治験のエンドポイントを損なうと感じるその他の病気や状態

• 妊娠中または授乳中の女性患者

  • 注: ペムブロリズマブは催奇形性または流産促進効果の可能性のあるクラス D 薬剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 母親のペムブロリズマブによる治療に続発して授乳中の乳児に有害事象が起こる可能性は不明だが潜在的なリスクがあるため、母親がペムブロリズマブで治療されている場合は母乳育児を中止し、母親は6か月間授乳を控えるべきである。 催奇形性の潜在的なリスクがあるため、タゼメトスタットは妊娠中に使用すべきではありません
• 既知の活動性CNS転移および/または癌性髄膜炎を有する患者
• ペムブロリズマブおよび/またはその賦形剤のいずれかに対して重度の過敏症（グレード3以上）を有する患者。
• -以前の抗がん治療（すなわち、化学療法、免疫療法、および/または放射線療法）に関連した臨床的に重大な毒性が存在する患者。ただし、国立がん研究所の共通のグレード1に回復した場合を除き、現在のプロトコルで計画されている移植またはCAR-Tは除く。有害事象の用語基準 (CTCAE) バージョン 5.0 OR は臨床的に安定しており、患者が自発的に書面による情報を提供した時点では臨床的に重要ではなくなっています。
• 同種組織/固形臓器移植を受けた患者
• 経口薬を服用できない患者、またはタゼメトスタットの生物学的利用能を損なう可能性のある吸収不良症候群またはその他の制御されていない胃腸疾患（例、吐き気、下痢、嘔吐）を患っている患者
• 何らかの病状、治療法、臨床検査値の異常、または研究の結果を混乱させる可能性のあるその他の状況の既往歴または現在の証拠がある患者は、研究が最善の利益にならないように、研究の全期間にわたる参加者の参加を妨げる。治療する研究者の意見による、参加する参加者の意見