Pembrolizumab en Tazemetostat gaan immuuntolerantie overwinnen na ASCT of CAR T-celtherapie bij patiënten met agressief B-cel non-Hodgkin-lymfoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histopathologisch bevestigde agressieve B-cel-NHL hebben die bedoeld is voor of momenteel standaardzorg-ASCT- of CAR T-celtherapie ondergaat.

  • Opmerking: Patiënten moeten voldoen aan de door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde indicaties voor het betreffende CAR T-celconstruct dat wordt gebruikt. Zorgstandaard/door de FDA goedgekeurde CAR-T's voor deze populatie omvatten axicabtagene ciloleucel, tisagenlecleucel of lisocabtagene maraleucel, die allemaal bij deze patiënten kunnen zijn gebruikt en afhankelijk zijn van de leverancier. Producten die buiten de specificatie vallen van deze respectieve CAR T's kunnen ook worden gebruikt als ze bedoeld zijn voor door de FDA goedgekeurde indicatie door middel van uitgebreide toegang als de aanbieder van mening is dat het product vergelijkbare werkzaamheid en veiligheid biedt in vergelijking met commerciële producten volgens de richtlijnen van de fabrikant. Voor het doel van deze studie moeten agressieve B-cel NHL-histologieën voldoen aan de labelindicaties voor de respectieve CAR-T die wordt gebruikt. Dienovereenkomstig omvatten voor CAR-T in aanmerking komende histologieën de volgende groepen volgens de herziening van 2016 van de classificatie van lymfoïde neoplasmata van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) Hooggradig B-cellymfoom, met MYC- en BCL2- en/of BCL6-herschikkingen
  • Hooggradig B-cellymfoom, niet anders gespecificeerd (NOS)
  • Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), NNO
  • Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), NNO; Kiemcentrum B-celtype** [Zie opmerking hieronder]
  • Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), NNO; Niet-germinaal centrum B-celtype** [Zie opmerking hieronder]
  • Groot B-cellymfoom met IRF4-herschikking (subtype van DLCBL)
  • T-cel/histiocytrijk groot B-cellymfoom (subtype van DLCBL)
  • Primaire cutane DLBCL, beentype (subtype van DLCBL)
  • Epstein-Barr-virus (EBV)+ DLBCL, NOS (subtype van DLCBL)
  • DLBCL geassocieerd met chronische ontsteking (subtype van DLCBL)
  • Primair mediastinaal (thymus) grootcellig B-cellymfoom
  • Intravasculair grootcellig B-cellymfoom (subtype van DLCBL)

  • Getransformeerd indolent B-cellymfoom; samengestelde lymfomen met agressieve B-cel NHL zoals hierboven beschreven en indolente lymfomen zijn ook toegestaan ​​als wordt aangenomen dat ze transformatie vertegenwoordigen.

    • OPMERKING: * Cel van oorsprong zal worden bepaald door Hans-criteria (immunohistochemie). We hebben daarom de criteria bijgewerkt om het niet-kiemcentrum B-celtype aan te geven om dit weer te geven (in plaats van het geactiveerde B-cel [ABC]-subtype, wat het gebruik van moleculaire tests impliceert)
• Voor CAR T-celtherapie moeten patiënten voorafgaand aan de therapie een metabolisch actieve ziekte hebben op PET/CT; Voor ASCT-therapie moeten patiënten in volledige remissie zijn
• Patiënten moeten ≥ 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming
• Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus van 0-1 vertonen
• Patiënten moeten een levensverwachting hebben van meer dan twaalf weken
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC)* ≥ 500/μl aantal neutrofielen voorafgaand aan opname voor ASCT of CAR T-celaferese Opmerking: * Het gebruik van groeifactor is toegestaan ​​als dit door de behandelende arts klinisch passend wordt geacht tot de dag voorafgaand aan de LDC/ conditionerende chemotherapie (d.w.z. als men denkt dat het ziektegerelateerd is) Patiënten moeten bij de screening aan de parameter voldoen als ze bedoeld zijn voor ASCT- of CAR-T-behandeling, maar het cellulaire therapeutische middel nog niet hebben ontvangen. Voor patiënten die zijn ingeschreven na het ontvangen van ASCT of CAR T-celtherapie, komen patiënten in aanmerking als ze op dag 1 aan de criteria voldoen van conditionerende chemotherapie (ASCT) of lymfodepleterende chemotherapie (LDC) (CAR-T).
• Bloedplaatjes (PLT) ≥ 50.000/μl binnen 14 dagen voorafgaand aan opname voor ASCT of CAR T-celaferese, tenzij dit geacht wordt verband te houden met de ziekte (transfusie niet toegestaan ​​binnen 7 dagen). Het minimale vereiste aantal bloedplaatjes bij patiënten met betrokkenheid van het beenmerg zal ≥ 25.000 zijn. Patiënten moeten bij de screening aan de parameter voldoen als ze bedoeld zijn voor ASCT- of CAR-T-behandeling, maar het cellulaire geneesmiddel nog niet hebben ontvangen. Voor patiënten die zijn ingeschreven na het ontvangen van ASCT of CAR T-celtherapie, komen patiënten in aanmerking als ze op dag 1 aan de criteria voldoen van conditionerende chemotherapie (ASCT) of lymfodepleterende chemotherapie (LDC) (CAR-T).
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (behalve patiënten met het Gilbert-syndroom, die totaal bilirubine < 3,0 mg/dl kunnen hebben), OF direct bilirubine ≤ ULN voor patiënten met totaal bilirubine > 1,5 x ULN. Patiënten moeten voldoen aan de parameter bij screening indien bedoeld voor ASCT- of CAR-T-behandeling, maar nog niet het cellulaire therapeutische middel hebben ontvangen. Voor patiënten die zijn ingeschreven na het ontvangen van ASCT of CAR T-celtherapie, komen patiënten in aanmerking als ze op dag 1 aan de criteria voldoen van conditionerende chemotherapie (ASCT) of lymfodepleterende chemotherapie (LDC) (CAR-T).
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamine-oxaalazijntransaminase [SGOT]) ≤ 2,5 x institutionele ULN Patiënten moeten bij screening aan de parameter voldoen als ze bedoeld zijn voor ASCT- of CAR-T-behandeling, maar het cellulaire therapeutische middel nog niet hebben ontvangen. Voor patiënten die zijn ingeschreven na het ontvangen van ASCT of CAR T-celtherapie, komen patiënten in aanmerking als ze op dag 1 aan de criteria voldoen van conditionerende chemotherapie (ASCT) of lymfodepleterende chemotherapie (LDC) (CAR-T).
• Alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminepyruvinetransaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x institutionele ULN Patiënten moeten bij screening aan de parameter voldoen als ze bedoeld zijn voor ASCT- of CAR-T-behandeling, maar het cellulaire therapeutische middel nog niet hebben ontvangen. Voor patiënten die zijn ingeschreven na het ontvangen van ASCT of CAR T-celtherapie, komen patiënten in aanmerking als ze op dag 1 aan de criteria voldoen van conditionerende chemotherapie (ASCT) of lymfodepleterende chemotherapie (LDC) (CAR-T).
• Creatinineklaring ≥ 30 ml/min geschat met de Cockcroft-Gault-vergelijking. Patiënten moeten bij screening aan de parameter voldoen als ze bedoeld zijn voor ASCT- of CAR-T-behandeling, maar het cellulaire geneesmiddel nog niet hebben ontvangen. Voor patiënten die zijn ingeschreven na het ontvangen van ASCT of CAR T-celtherapie, komen patiënten in aanmerking als ze op dag 1 aan de criteria voldoen van conditionerende chemotherapie (ASCT) of lymfodepleterende chemotherapie (LDC) (CAR-T).
• International normalised ratio (INR) geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, tenzij de deelnemer een antistollingstherapie krijgt, zolang de INR of aPTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia ligt. Patiënten moeten bij screening aan de parameter voldoen als deze bedoeld is voor ASCT of CAR-T-behandeling, maar het cellulaire geneesmiddel nog niet hebben ontvangen. Voor patiënten die zijn ingeschreven na het ontvangen van ASCT of CAR T-celtherapie, komen patiënten in aanmerking als ze op dag 1 aan de criteria voldoen van conditionerende chemotherapie (ASCT) of lymfodepleterende chemotherapie (LDC) (CAR-T).

• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) en die bij screening een ondetecteerbare HCV-virale lading hebben

  • Let op: Patiënten moeten ten minste 4 weken vóór registratie de curatieve antivirale therapie hebben voltooid

• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van een hartaandoening, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association.

  • Opmerking: Om voor deze studie in aanmerking te komen, moeten patiënten klasse 2 of beter zijn
• Patiënten moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en bereid zijn dit te ondertekenen
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (FOCBP) beoefenen ofwel volledige onthouding ofwel stemmen ermee in om tegelijkertijd twee betrouwbare anticonceptiemethoden te gebruiken. Dit omvat EEN effectieve anticonceptiemethode en EEN aanvullende effectieve anticonceptiemethode. Vrouwen moeten effectieve anticonceptiemethoden gebruiken vanaf ≥ 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na voltooiing van de behandeling. Aangezien tazemetostat de hormonale anticonceptie kan verstoren en deze ineffectief kan maken, zou adequate anticonceptie in dit geval bestaan ​​uit een barrièremethode van anticonceptie of onthouding.

Mocht een vrouwelijke patiënt zwanger worden of vermoeden dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dan dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook akkoord gaan met volledige onthouding of akkoord gaan met het gebruik van een latex of synthetisch condoom, zelfs met een succesvolle vasectomie (medisch bevestigde azoöspermie), tijdens seksueel contact met een FOCBP vanaf het moment van geïnformeerde toestemming, voor de duur van de deelname aan het onderzoek (inclusief tijdens dosisonderbrekingen) en ten minste 6 maanden na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel.

Mannelijke proefpersonen mogen geen sperma of sperma doneren vanaf de eerste dosis tazemetostat, tijdens de onderzoeksbehandeling (inclusief tijdens dosisonderbrekingen) en gedurende 6 maanden na het stopzetten van de onderzoeksgeneesmiddelen.

OPMERKING: Een FOCBP is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, die een afbinden van de eileiders heeft ondergaan of vrijwillig celibatair blijft) die aan de volgende criteria voldoet:

• Heeft geen hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie ondergaan

• Heeft op enig moment in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden menstruatie gehad (en is daarom al > 12 maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest)

  • FOCBP moet vóór registratie voor het onderzoek een negatieve zwangerschapstest ondergaan
• Opmerking: Zwangerschapstest in serum of urine voor vrouwen die zwanger kunnen worden. Dit dient binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie te gebeuren. Als cyclus 1 dag 1 > 3 dagen na registratie is, zal een zwangerschapstest herhaald moeten worden. Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, wordt ook tijdens de onderhoudsfase bij elke cyclus een zwangerschapstest uitgevoerd

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die momenteel deelnemen of hebben deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksmiddel of een onderzoeksapparaat hebben gebruikt binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie Uitzondering: CAR-T-producten die buiten de specificaties vallen, zijn toegestaan
• Patiënten die eerder therapie hebben gekregen met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of met een middel dat is gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX 40, CD137) of eerdere blootstelling aan EZH2-remmers

• Patiënten die binnen 14 dagen na aanvang van de onderzoeksinterventie eerder radiotherapie hebben gekregen

  • Opmerking: Patiënten moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten en mogen geen corticosteroïden nodig hebben; patiënten met stralingspneumonitis zijn uitgesloten
  • Opmerking: Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤ 2 weken radiotherapie) voor ziekten van het niet-centrale zenuwstelsel (CZS).

• Patiënten die binnen 4 weken vóór de eerste geplande dosis tazemetostat een grote operatie hebben ondergaan (d.w.z. cyclus 2, dag 1)

  • Opmerking: Kleine chirurgische ingrepen (bijv. kleine biopsie van de extracraniale plaats, plaatsing van een centrale veneuze katheter, revisie van de shunt) zijn toegestaan ​​binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste geplande dosis tazemetostat.
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van een infectie met het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV).

• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van chronische hepatitis B (HBV)-infectie

  • Opmerking: Patiënten die hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-positief zijn, gedurende ten minste 4 weken antivirale therapie hebben gekregen en vóór registratie een ondetecteerbare HBV-virale lading hebben, komen in aanmerking. Patiënten moeten gedurende de gehele studieinterventie antivirale therapie blijven gebruiken en na voltooiing van de studieinterventie de lokale richtlijnen voor antivirale HBV-therapie volgen
• Patiënten met een voorgeschiedenis van myeloïde maligniteiten, waaronder myelodysplastisch syndroom (MDS)/acute myeloïde leukemie (AML) of myeloproliferatief neoplasma (MPN)
• Patiënten met een voorgeschiedenis van T-cellymfoblastisch lymfoom (T-LBL)/T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL) of B-cel acute lymfoblastische leukemie (B-ALL)
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties die worden toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als pembrolizumab of tazemetostat
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die remmers of inductoren zijn van CYP450-enzymen komen in aanmerking zolang ze aan de criteria voldoen

• Patiënten met een diagnose van immunodeficiëntie of patiënten die chronische systemische glucocorticoïden krijgen (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Uitzonderingen zijn:

  • Voor het moduleren van symptomen van bijwerkingen waarvan wordt vermoed dat ze een immunologische etiologie hebben of die verband houden met eerdere CAR T-celtherapie
  • Ter voorkoming van braken
  • Als premedicatie bij IV-contrastallergieën
  • Voor de behandeling van exacerbaties van chronische obstructieve longziekte (COPD) (alleen kortdurend oraal of intraveneus gebruik in doses > 10 mg/dag prednison-equivalent)
  • Voor plaatselijk gebruik of oculair gebruik
  • Intra-articulair gezamenlijk gebruik
  • Voor inhalatie bij de behandeling van astma of chronische obstructieve longziekte

• Patiënten met een actieve auto-immuunziekte die de afgelopen twee jaar een systemische behandeling nodig heeft gehad (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva)

  • Opmerking: Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.

• Patiënten die binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een levend vaccin of levend verzwakt vaccin hebben gekregen

  • Let op: Toediening van gedode vaccins is toegestaan

• Patiënten met een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig zijn of die momenteel een pneumonitis/interstitiële longziekte hebben

  • Opmerking: Patiënten met stralingspneumonitis zijn uitgesloten
• Patiënten bij wie een bijkomende maligniteit bekend is die zich ontwikkelt en/of die actieve therapie krijgen. Uitzonderingen zijn patiënten met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid. Daarnaast komen carcinoma in situ, met uitzondering van carcinoma in situ van de blaas, die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, in aanmerking

• Patiënten die een ongecontroleerde bijkomende ziekte hebben, waaronder, maar niet beperkt tot, een van de volgende:

  • Hypertensie die niet onder controle is met medicijnen
  • Aanhoudende of actieve infectie die systemische behandeling vereist
  • Actieve tuberculosebacillus (tbc) infectie
  • Geschiedenis van allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie
  • Symptomatisch congestief hartfalen
  • Instabiele angina pectoris
  • Hartritmestoornissen
  • Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
  • Elke andere ziekte of aandoening waarvan de behandelend onderzoeker meent dat deze de naleving van het onderzoek zou belemmeren of de veiligheid van de patiënt of de eindpunten van het onderzoek in gevaar zou brengen

• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven

  • Opmerking: Zwangere vrouwen zijn van dit onderzoek uitgesloten omdat pembrolizumab een klasse D-middel is met potentieel voor teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met pembrolizumab, dient de borstvoeding te worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met pembrolizumab en dient de moeder gedurende 6 maanden geen borstvoeding te geven. Tazemetostat mag ook niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, omdat er een potentieel risico op teratogeniteit bestaat
• Patiënten met bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis
• Patiënten met ernstige overgevoeligheid (≥ graad 3) voor pembrolizumab en/of één van de hulpstoffen.
• Patiënten met de aanwezigheid van klinisch significante toxiciteiten die verband houden met een eerdere behandeling tegen kanker (d.w.z. chemotherapie, immunotherapie en/of radiotherapie), met uitzondering van een transplantatie of CAR-T gepland voor het huidige protocol, tenzij ze zijn overgegaan tot graad 1 volgens het National Cancer Institute Common Terminologiecriteria voor bijwerkingen (CTCAE) versie 5.0 OF zijn klinisch stabiel en niet langer klinisch significant op het moment dat de patiënt vrijwillig schriftelijke informatie verstrekt
• Patiënten die een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie hebben ondergaan
• Patiënten bij wie het niet mogelijk is orale medicatie in te nemen OF die een malabsorptiesyndroom hebben of een andere ongecontroleerde gastro-intestinale aandoening (bijv. misselijkheid, diarree, braken) die de biologische beschikbaarheid van tazemetostat zou kunnen verminderen
• Patiënten met een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking of andere omstandigheid die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, zodat dit niet in het beste belang is van de deelnemer om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker