A pembrolizumab és a tazemetosztát az immuntolerancia leküzdésére ASCT vagy CAR T-sejtes terápia után agresszív B-sejtes non-Hodgkin limfómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek kórszövettanilag igazolt agresszív B-sejtes NHL-vel kell rendelkezniük, amelyet ASCT vagy CAR T-sejtes terápiára szántak vagy jelenleg is kapnak.

  • Megjegyzés: A betegeknek meg kell felelniük az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) által jóváhagyott javallatoknak az adott CAR T-sejt-konstrukcióra vonatkozóan. A standard ellátás/FDA által jóváhagyott CAR-T-k ebben a populációban az axicabtagene ciloleucel, tisagenlecleucel vagy lisocabtagene maraleucel, amelyek közül bármelyiket alkalmazhatták ennél a betegnél, és szolgáltatófüggő. Ezen megfelelő CAR T specifikációkon kívüli termékei is használhatók, ha FDA által jóváhagyott indikációra szánják, kiterjesztett hozzáféréssel, ha a szolgáltató úgy érzi, hogy a termék hasonló hatékonyságot és biztonságot kínál, mint a kereskedelmi termék a gyártó által adott útmutatás alapján. Ennek a vizsgálatnak a céljára az agresszív B-sejtes NHL-szövettanoknak meg kell felelniük a használt CAR-T címkéjén szereplő indikációknak. Ennek megfelelően a CAR-T-re alkalmas szövettanok a következő csoportokat tartalmazzák az Egészségügyi Világszervezet (WHO) limfoid neoplazmák osztályozásának 2016-os felülvizsgálata szerint: Magas fokú B-sejtes limfóma, MYC és BCL2 és/vagy BCL6 átrendeződésekkel
  • Magas fokú B-sejtes limfóma, másként nem meghatározott (NOS)
  • Diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL), NOS
  • Diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL), NOS; Csíraközpont B-sejt típusa** [Lásd az alábbi megjegyzést]
  • Diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL), NOS; Nem csíraközpont B-sejttípus** [Lásd az alábbi megjegyzést]
  • Nagy B-sejtes limfóma IRF4 átrendeződéssel (a DLCBL altípusa)
  • T-sejtben/hisztiocitában gazdag nagy B-sejtes limfóma (a DLCBL altípusa)
  • Elsődleges bőr DLBCL, lábtípus (a DLCBL altípusa)
  • Epstein Barr vírus (EBV)+ DLBCL, NOS (a DLCBL altípusa)
  • Krónikus gyulladással összefüggő DLBCL (a DLCBL altípusa)
  • Elsődleges mediastinalis (thymus) nagy B-sejtes limfóma
  • Intravascularis nagy B-sejtes limfóma (a DLCBL altípusa)

  • Transzformált indolens B-sejtes limfóma; Kompozit limfómák agresszív B-sejtes NHL-vel, amint azt fent vázoltuk, és indolens limfómák szintén megengedettek, ha úgy érezzük, hogy transzformációt képviselnek.

    • MEGJEGYZÉS: * A sejt eredetét Hans-kritériumok (immunhisztokémia) határozzák meg. Ezért frissítettük a kritériumokat, hogy jelezzék a nem csíraközpont B-sejt típusát, hogy ezt tükrözzék (nem pedig az aktivált B-sejtes [ABC] altípust, amely molekuláris tesztelést feltételez)
• CAR T-sejtes terápia esetén a betegeknek metabolikusan aktív betegségben kell állniuk a PET/CT vizsgálat előtt a kezelés előtt; Az ASCT-terápia során a betegeknek teljes remisszióban kell lenniük
• A betegeknek legalább 18 évesnek kell lenniük a beleegyezés aláírásának napján
• A betegeknek az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátuszát 0-1 között kell mutatniuk
• A betegek várható élettartamának 12 hétnél hosszabbnak kell lennie
• Abszolút neutrofilszám (ANC)* ≥ 500/μL neutrofilszám az ASCT vagy CAR T-sejtes aferézisre történő felvétel előtt Megjegyzés: * A növekedési faktor használata megengedett, ha a kezelőorvos klinikailag megfelelőnek ítéli, az LDC/ LDC előtti napig. kondicionáló kemoterápia (vagyis ha úgy érzi, hogy betegséggel kapcsolatos) A betegeknek meg kell felelniük a paraméternek a szűréskor, ha ASCT vagy CAR-T kezelésre szánták őket, de még nem kapták meg a sejtes terápiát. Az ASCT vagy CAR T-sejtes terápia után bevont betegek akkor lesznek alkalmasak, ha megfelelnek a kondicionáló kemoterápia (ASCT) vagy a lymphodepleting kemoterápia (LDC) (CAR-T) 1. napján a kritériumoknak.
• Thrombocytaszám (PLT) ≥ 50 000/μL az ASCT vagy CAR T-sejtes aferézisre történő felvételt megelőző 14 napon belül, kivéve, ha úgy ítélik meg, hogy betegséggel kapcsolatos (transzfúzió nem megengedett 7 napon belül) A minimális vérlemezkeszám követelmény a csontvelővel érintett betegeknél ≥ 25 000 A betegeknek meg kell felelniük a paraméternek a szűréskor, ha ASCT- vagy CAR-T-kezelésre szánták őket, de még nem kaptak sejtterápiát. Az ASCT vagy CAR T-sejtes terápia után bevont betegek akkor lesznek alkalmasak, ha megfelelnek a kondicionáló kemoterápia (ASCT) vagy a lymphodepleting kemoterápia (LDC) (CAR-T) 1. napján a kritériumoknak.
• Összes bilirubin ≤ 1,5 x a normál intézményi felső határ (ULN) (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin szintje < 3,0 mg/dl lehet), VAGY a direkt bilirubin ≤ a normálérték felső határa a normálérték felső határának 1,5-szerese felett A betegeknek meg kell felelniük a paraméter a szűréskor, ha ASCT vagy CAR-T kezelésre szánták, de még nem kaptak sejtterápiát. Az ASCT vagy CAR T-sejtes terápia után bevont betegek akkor lesznek alkalmasak, ha megfelelnek a kondicionáló kemoterápia (ASCT) vagy a lymphodepleting kemoterápia (LDC) (CAR-T) 1. napján a kritériumoknak.
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxaloecetsav transzamináz [SGOT]) ≤ 2,5 x intézményi ULN Ha a betegeknek meg kell felelniük a paraméternek a szűréskor, ha ASCT- vagy CAR-T-kezelésre szánták őket, de még nem kaptak sejtterápiát. Az ASCT vagy CAR T-sejtes terápia után bevont betegek akkor lesznek alkalmasak, ha megfelelnek a kondicionáló kemoterápia (ASCT) vagy a lymphodepleting kemoterápia (LDC) (CAR-T) 1. napján a kritériumoknak.
• Alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamin piruvics transzamináz [SGPT]) ≤ 2,5 x intézményi ULN Ha a betegeknek meg kell felelniük a paraméternek a szűréskor, ha ASCT vagy CAR-T kezelésre szánták őket, de még nem kaptak sejtterápiát. Az ASCT vagy CAR T-sejtes terápia után bevont betegek akkor lesznek alkalmasak, ha megfelelnek a kondicionáló kemoterápia (ASCT) vagy a lymphodepleting kemoterápia (LDC) (CAR-T) 1. napján a kritériumoknak.
• Kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlettel becsülve. A betegeknek meg kell felelniük a paraméternek a szűréskor, ha ASCT vagy CAR-T kezelésre szánják őket, de még nem kaptak sejtterápiát. Az ASCT vagy CAR T-sejtes terápia után bevont betegek akkor lesznek alkalmasak, ha megfelelnek a kondicionáló kemoterápia (ASCT) vagy a lymphodepleting kemoterápia (LDC) (CAR-T) 1. napján a kritériumoknak.
• Nemzetközi normalizált arány (INR) aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, kivéve, ha a résztvevő véralvadásgátló kezelést kap mindaddig, amíg az INR vagy az aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van. A betegeknek meg kell felelniük a paraméternek a szűréskor, ha ASCT-re készül vagy CAR-T kezelést, de még nem kaptak sejtterápiát. Az ASCT vagy CAR T-sejtes terápia után bevont betegek akkor lesznek alkalmasak, ha megfelelnek a kondicionáló kemoterápia (ASCT) vagy a lymphodepleting kemoterápia (LDC) (CAR-T) 1. napján a kritériumoknak.

• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, akiknél a szűrés során nem mutatható ki HCV vírusterhelés

  • Megjegyzés: A betegeknek a regisztráció előtt legalább 4 héttel el kell végezniük a gyógyító vírusellenes kezelést

• Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében vagy jelenlegi tünetei vannak szívbetegségben, vagy a kórtörténetben kardiotoxikus szerekkel kezeltek, klinikai kockázatértékelést kell végezni a szívműködés tekintetében a New York Heart Association funkcionális osztályozása alapján.

  • Megjegyzés: Ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban, a betegeknek 2-es vagy jobb osztályúnak kell lenniük
• A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék és aláírják az írásos beleegyező nyilatkozatot
• A fogamzóképes korú nők (FOCBP) vagy teljes absztinenciát gyakorolnak, vagy beleegyeznek abba, hogy egyidejűleg két megbízható fogamzásgátlási módszert alkalmaznak. Ez EGY hatékony fogamzásgátló módszert és EGY további hatékony fogamzásgátló módszert foglal magában. A nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk legalább 28 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, és legalább 6 hónapig a terápia befejezése után. Mivel a tazemetosztát befolyásolhatja a hormonális fogamzásgátlást, és hatástalanná teheti, a megfelelő fogamzásgátlás ebben az esetben a fogamzásgátlás vagy az absztinencia gátmódszeréből állna.

Ha egy nőbeteg teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a teljes absztinencia gyakorlásába vagy a latex vagy szintetikus óvszer használatába, még sikeres vazektómia (orvosilag igazolt azoospermia) esetén is, amikor a FOCBP-vel való szexuális érintkezés során a tájékozott beleegyezés időpontjától kezdve. a vizsgálatban való részvétel időtartama (beleértve az adagolás megszakításait is), és legalább 6 hónappal a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után.

A férfi alanyok nem adományozhatnak spermát vagy spermát a tazemetosztát első adagja után, a vizsgálati kezelés alatt (beleértve az adagolás megszakítását is), valamint a vizsgálati gyógyszerek abbahagyása után 6 hónapig.

MEGJEGYZÉS: A FOCBP bármely nő (függetlenül attól, hogy szexuális irányultságú, petevezeték-lekötésen esett át, vagy tetszés szerint cölibátusban maradt), aki megfelel a következő kritériumoknak:

• Nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali peteeltávolításon vagy bilaterális salpingectomián

• Az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja (és ezért több mint 12 hónapja nem volt természetes posztmenopauzában)

  • A FOCBP-nek negatív terhességi teszttel kell rendelkeznie a vizsgálatba való regisztráció előtt
• Megjegyzés: Szérum vagy vizelet terhességi teszt fogamzóképes korú nők számára. Ezt a regisztrációt megelőző 28 napon belül meg kell tenni. A terhességi tesztet meg kell ismételni, ha az 1. ciklus 1. napja > 3 nap a regisztráció után. Terhességi tesztet is végeznek a fenntartó szakaszban minden ciklusban, fogamzóképes korú nők esetében

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik jelenleg vesznek részt vagy vettek részt egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 28 napon belül vizsgálóeszközt használtak. Kivétel: A specifikáción kívüli CAR-T termékek megengedettek.
• Azok a betegek, akik korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel vagy egy másik stimuláló vagy társgátló T-sejt-receptorra (pl. CTLA-4, OX) irányított szerrel kaptak kezelést. 40, CD137) vagy korábbi EZH2-gátlókkal való érintkezés

• Azok a betegek, akik a vizsgálati beavatkozás megkezdését követő 14 napon belül előzetesen sugárkezelésben részesültek

  • Megjegyzés: A betegeknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, és nem igényelnek kortikoszteroidokat; sugárfertőzésben szenvedő betegek kizártak
  • Megjegyzés: A nem központi idegrendszeri (CNS) betegségek palliatív besugárzása esetén (≤ 2 hét sugárkezelés) 1 hetes kimosás megengedett

• Azok a betegek, akiken a tazemetosztát első tervezett adagja előtt 4 héten belül nagy műtéten estek át (pl. ciklus 2, 1. nap)

  • Megjegyzés: Kisebb műtét (pl. extracranialis hely kisebb biopsziája, centrális vénás katéter behelyezése, shunt felülvizsgálata) megengedett a tazemetosztát első tervezett adagját megelőző 3 héten belül.
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés szerepel

• Olyan betegek, akiknek kórtörténetében krónikus hepatitis B (HBV) fertőzés szerepel

  • Megjegyzés: Azok a betegek, akik hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) pozitívak, legalább 4 hétig vírusellenes kezelésben részesültek, és a HBV vírusterhelésük a regisztráció előtt nem volt kimutatható. A betegeknek a vizsgálati beavatkozás teljes ideje alatt vírusellenes kezelésben kell maradniuk, és a vizsgálati beavatkozás befejezése után be kell tartaniuk a HBV vírusellenes terápia helyi irányelveit.
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében myeloid rosszindulatú daganatok szerepeltek, beleértve a mielodiszpláziás szindrómát (MDS)/akut mieloid leukémiát (AML) vagy mieloproliferatív neoplazmát (MPN)
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében T-sejtes limfoblasztos limfóma (T-LBL)/T-sejtes akut limfoblasztos leukémia (T-ALL) vagy B-sejtes akut limfoblasztos leukémia (B-ALL) szerepel
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében a pembrolizumabhoz vagy a tazemetosztáthoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonítható allergiás reakciók fordultak elő
• A CYP450 enzimeket gátló vagy indukáló gyógyszereket vagy anyagokat kapó betegek jogosultak, amennyiben megfelelnek a kritériumoknak.

• Immunhiányos diagnózisban szenvedő betegek vagy krónikus szisztémás glükokortikoidokat kapó betegek (napi 10 mg prednizon-egyenértéket meghaladó adagban) a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül. Kivételek a következők:

  • Olyan nemkívánatos események (AE) tüneteinek modulálására, amelyek feltételezhetően immunológiai etiológiájúak vagy korábbi CAR T-sejt-terápiával kapcsolatosak
  • Hányás megelőzésére
  • IV kontrasztallergia előkezelésére
  • Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) exacerbációinak kezelésére (csak rövid távú orális vagy intravénás alkalmazás 10 mg/nap prednizon-egyenérték feletti dózisban)
  • Helyi vagy szemészeti használatra
  • Intraartikuláris ízületi használat
  • Inhaláció asztma vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség kezelésére

• Olyan aktív autoimmun betegségben szenvedő betegek, akiknek az elmúlt 2 évben szisztémás kezelésre volt szükségük (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása esetén)

  • Megjegyzés: A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem minősül szisztémás kezelésnek, és megengedett

• Azok a betegek, akik a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt 30 napon belül élő oltóanyagot vagy élő attenuált vakcinát kaptak

  • Megjegyzés: Elölt vakcinák beadása megengedett

• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében (nem fertőző) tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség szerepel, amely szteroid kezelést igényelt, vagy akiknek jelenleg tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége van

  • Megjegyzés: A besugárzásos tüdőgyulladásban szenvedő betegek nem tartoznak ide
• Olyan betegek, akiknél további rosszindulatú daganatok ismertek, amelyek előrehaladnak és/vagy aktív terápiában részesülnek. Ez alól kivételt képeznek a bőr bazálissejtes karcinómájában, laphámsejtes karcinómájában szenvedő betegek. Ezenkívül a potenciálisan gyógyító terápián átesett in situ karcinóma, kivéve a húgyhólyag in situ karcinómáját.

• Azok a betegek, akiknek kontrollálatlan egyidejű betegsége van, beleértve, de nem kizárólagosan a következők bármelyikét:

  • Gyógyszerekkel nem szabályozható hipertónia
  • Folyamatos vagy aktív fertőzés szisztémás kezelést igényel
  • Aktív tuberculosis bacillus (TB) fertőzés
  • Allogén szövet/szilárd szerv transzplantáció története
  • Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség
  • Instabil angina pectoris
  • Szívritmus zavar
  • Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelmények teljesítését
  • Bármilyen más betegség vagy állapot, amelyről a kezelő vizsgáló úgy érzi, hogy megzavarná a vizsgálati megfelelést, vagy veszélyeztetné a beteg biztonságát vagy a vizsgálat végpontjait

• Terhes vagy szoptató női betegek

  • Megjegyzés: A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a pembrolizumab egy D osztályú szer, amely potenciálisan teratogén vagy abortív hatást fejt ki. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya pembrolizumabbal történő kezeléséből adódóan, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát pembrolizumabbal kezelik, és az anyának 6 hónapig tartózkodnia kell a szoptatástól. A tazemetosztátot terhesség alatt sem szabad alkalmazni, mert fennáll a teratogén hatás kockázata
• Ismert aktív központi idegrendszeri metasztázisban és/vagy karcinómás agyhártyagyulladásban szenvedő betegek
• A pembrolizumabbal és/vagy bármely segédanyagával szemben súlyos (≥ 3. fokozatú) túlérzékenységben szenvedő betegek.
• Azok a betegek, akiknél klinikailag jelentős toxicitást észleltek korábbi rákellenes kezeléssel (pl. kemoterápia, immunterápia és/vagy sugárterápia) kapcsolatban, kivéve a transzplantációt vagy a jelenlegi protokoll szerint tervezett CAR-T-t, kivéve, ha a National Cancer Institute általános 1-es fokozatára javultak. A nemkívánatos események terminológiai kritériumai (CTCAE) 5.0 VAGY verziója klinikailag stabilak, és már nem klinikailag jelentősek abban az időben, amikor a páciens önkéntes írásos tájékoztatást ad
• Allogén szövet-/szilárdszerv-átültetésen átesett betegek
• Azoknál a betegeknél, akik nem képesek orális gyógyszert szedni, VAGY malabszorpciós szindrómában szenvednek, vagy bármilyen más kontrollálatlan gyomor-bélrendszeri állapotuk van (pl. hányinger, hasmenés, hányás), amely csökkentheti a tazemetosztát biohasznosulását
• Azok a betegek, akiknek anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékaiban szerepel bármilyen állapot, terápia vagy laboratóriumi eltérés vagy más olyan körülmény, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozza a résztvevő részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, és ez nem szolgálja a legjobb érdeket. a résztvevő részvételét a kezelő vizsgáló véleménye szerint