Pembrolizumab og Tazemetostat for at overvinde immuntolerance efter ASCT eller CAR T-celleterapi hos patienter med aggressiv B-celle non-Hodgkins lymfom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have en histopatologisk bekræftet aggressiv B-celle NHL beregnet til eller i øjeblikket gennemgår standardbehandling ASCT eller CAR T-cellebehandling.

  • Bemærk: Patienter skal have opfyldt Food and Drug Administration (FDA) godkendte indikationer for den respektive CAR T-cellekonstruktion, der anvendes. Standard for pleje/FDA-godkendte CAR-T'er for denne population omfatter axicabtagene ciloleucel, tisagenlecleucel eller lisocabtagene maraleucel, som alle kan have været brugt til denne patient og er udbyderafhængige. Produkter uden for specifikationen kan også bruges, hvis de er beregnet til FDA-godkendt indikation i form af udvidet adgang, hvis udbyderen føler, at produktet tilbyder lignende effektivitet og sikkerhed sammenlignet med kommercielt produkt i henhold til vejledning fra producenten. Til formålet med denne undersøgelse bør aggressive B-celle NHL-histologier være i overensstemmelse med mærkningsindikationerne for den respektive CAR-T, der anvendes. Følgelig omfatter CAR-T kvalificerede histologier følgende grupper i henhold til 2016-revisionen af ​​Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation af lymfoide neoplasmer Højgradigt B-cellelymfom med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omlejringer
  • Højgradigt B-celle lymfom, ikke andet specificeret (NOS)
  • Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), NOS
  • Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), NOS; Kimcenter B-celle type** [Se note nedenfor]
  • Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), NOS; Ikke-kimcenter B-celletype** [Se note nedenfor]
  • Stort B-celle lymfom med IRF4 omlejring (undertype af DLCBL)
  • T-celle/histiocyt-rigt stort B-celle lymfom (undertype af DLCBL)
  • Primær kutan DLBCL, bentype (undertype af DLCBL)
  • Epstein Barr Virus (EBV)+ DLBCL, NOS (undertype af DLCBL)
  • DLBCL forbundet med kronisk inflammation (undertype af DLCBL)
  • Primært mediastinalt (thymus) stort B-celle lymfom
  • Intravaskulært storcellet B-celle lymfom (undertype af DLCBL)

  • Transformeret indolent B-celle lymfom; sammensatte lymfomer med aggressiv B-celle NHL som skitseret ovenfor og indolente lymfomer er også tilladt, hvis de føles at repræsentere transformation.

    • BEMÆRK: * Oprindelsescelle vil blive bestemt af Hans kriterier (immunhistokemi). Vi har derfor opdateret kriterier for at angive ikke-kimcenter B-celletype for at afspejle denne (i stedet for aktiveret B-celle [ABC] subtype, hvilket indebærer brug af molekylær testning)
• Til CAR T-cellebehandling skal patienter have metabolisk aktiv sygdom på PET/CT før behandling; Til ASCT-behandling skal patienter være i fuldstændig remission
• Patienter skal være ≥ 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke
• Patienter skal udvise en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1
• Patienter skal have en forventet levetid på mere end 12 uger
• Absolut neutrofiltal (ANC)* ≥ 500/μL neutrofiltal forud for enten indlæggelse for ASCT eller CAR T-celleaferese Bemærk: * Brug af vækstfaktor er tilladt, hvis den behandlende læge vurderer det klinisk passende op til dagen før LDC/ konditionerende kemoterapi (dvs. hvis man føler sig sygdomsrelateret) Patienter skal opfylde parameteren ved screening, hvis de er beregnet til ASCT- eller CAR-T-behandling, men endnu ikke har modtaget det cellulære terapeutiske middel. For patienter, der er indskrevet efter at have modtaget ASCT eller CAR T-cellebehandling, vil patienter være berettigede, hvis de opfylder kriterierne på dag 1 af enten konditionerende kemoterapi (ASCT) eller lymfodepletterende kemoterapi (LDC) (CAR-T)
• Blodplader (PLT) ≥ 50.000/μL inden for 14 dage før enten indlæggelse for ASCT eller CAR T-celleaferese, medmindre det vurderes at være relateret til sygdom (transfusion ikke tilladt inden for 7 dage) Minimumskravet til trombocyttal hos dem med knoglemarvsinvolvering vil være ≥ 25.000 Patienter skal opfylde parameteren ved screening, hvis de er beregnet til ASCT- eller CAR-T-behandling, men endnu ikke har modtaget det cellulære terapeutiske middel. For patienter, der er indskrevet efter at have modtaget ASCT eller CAR T-cellebehandling, vil patienter være berettigede, hvis de opfylder kriterierne på dag 1 af enten konditionerende kemoterapi (ASCT) eller lymfodepletterende kemoterapi (LDC) (CAR-T)
• Total bilirubin ≤ 1,5 x Institutionel øvre normalgrænse (ULN) (undtagen patienter med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL), ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for patienter med total bilirubin > 1,5 x ULN Patienter skal opfylde parameter ved screening, hvis den er beregnet til ASCT- eller CAR-T-behandling, men endnu ikke har modtaget det cellulære terapeutiske middel. For patienter, der er indskrevet efter at have modtaget ASCT eller CAR T-cellebehandling, vil patienter være berettigede, hvis de opfylder kriterierne på dag 1 af enten konditionerende kemoterapi (ASCT) eller lymfodepletterende kemoterapi (LDC) (CAR-T)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) ≤ 2,5 x institutionel ULN Patienter skal opfylde parameteren ved screening, hvis de er beregnet til ASCT- eller CAR-T-behandling, men har endnu ikke modtaget det cellulære terapeutiske middel. For patienter, der er indskrevet efter at have modtaget ASCT eller CAR T-cellebehandling, vil patienter være berettigede, hvis de opfylder kriterierne på dag 1 af enten konditionerende kemoterapi (ASCT) eller lymfodepletterende kemoterapi (LDC) (CAR-T)
• Alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyrodruevintransaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x institutionel ULN Patienter skal opfylde parameteren ved screening, hvis de er beregnet til ASCT- eller CAR-T-behandling, men har endnu ikke modtaget det cellulære terapeutiske middel. For patienter, der er indskrevet efter at have modtaget ASCT eller CAR T-cellebehandling, vil patienter være berettigede, hvis de opfylder kriterierne på dag 1 af enten konditionerende kemoterapi (ASCT) eller lymfodepletterende kemoterapi (LDC) (CAR-T)
• Kreatininclearance ≥ 30 ml/min estimeret ved Cockcroft-Gault-ligningen. Patienter skal opfylde parameteren ved screening, hvis de er beregnet til ASCT- eller CAR-T-behandling, men har endnu ikke modtaget det cellulære terapeutiske middel. For patienter, der er indskrevet efter at have modtaget ASCT eller CAR T-cellebehandling, vil patienter være berettigede, hvis de opfylder kriterierne på dag 1 af enten konditionerende kemoterapi (ASCT) eller lymfodepletterende kemoterapi (LDC) (CAR-T)
• International normalized ratio (INR) aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe INR eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia. Patienter skal opfylde parameteren ved screening, hvis de er beregnet til ASCT eller CAR-T-behandling, men har endnu ikke modtaget det cellulære terapeutiske middel. For patienter, der er indskrevet efter at have modtaget ASCT eller CAR T-cellebehandling, vil patienter være berettigede, hvis de opfylder kriterierne på dag 1 af enten konditionerende kemoterapi (ASCT) eller lymfodepletterende kemoterapi (LDC) (CAR-T)

• Patienter med en kendt anamnese med hepatitis C-virus (HCV)-infektion, som har uopdagelig HCV-virusbelastning ved screening

  • Bemærk: Patienter skal have afsluttet kurativ antiviral behandling mindst 4 uger før registrering

• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification

  • Bemærk: For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2 eller bedre
• Patienterne skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Kvinder i den fødedygtige alder (FOCBP) praktiserer enten fuldstændig afholdenhed eller accepterer at bruge to pålidelige præventionsmetoder samtidigt. Dette inkluderer EN effektiv præventionsmetode og EN yderligere effektiv præventionsmetode. Kvinder bør anvende effektive svangerskabsforebyggende metoder begyndende ≥ 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i mindst 6 måneder efter afslutning af behandlingen. Da tazemetostat kan interferere med hormonel prævention og gøre den ineffektiv, vil adekvat prævention i dette tilfælde bestå af en barrieremetode til prævention eller abstinens.

Hvis en kvindelig patient bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

Mænd, der behandles eller er tilmeldt denne protokol, skal også acceptere enten at praktisere fuldstændig afholdenhed eller acceptere at bruge et latex eller syntetisk kondom, selv med en vellykket vasektomi (medicinsk bekræftet azoospermi), under seksuel kontakt med en FOCBP fra tidspunktet for informeret samtykke, for varigheden af ​​studiedeltagelsen (inklusive under dosisafbrydelser) og mindst 6 måneder efter seponering af studielægemidlet.

Mandlige forsøgspersoner må ikke donere sæd eller sæd fra den første dosis tazemetostat, under undersøgelsesbehandlingen (inklusive under dosisafbrydelser) og i 6 måneder efter seponering af undersøgelseslægemidler.

BEMÆRK: En FOCBP er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, har gennemgået en tubal ligering eller forbliver cølibat efter eget valg), der opfylder følgende kriterier:

• Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi

• Har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder (og har derfor ikke været naturligt postmenopausal i > 12 måneder)

  • FOCBP skal have en negativ graviditetstest før registrering til undersøgelse
• Bemærk: Serum- eller uringraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder. Dette skal udføres inden for 28 dage før registrering. En graviditetstest skal gentages, hvis cyklus 1 dag 1 er > 3 dage efter registreringen. Graviditetstest vil også blive udført i vedligeholdelsesfasen med hver cyklus for kvinder i den fødedygtige alder

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der i øjeblikket deltager i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention Undtagelse: CAR-T-produkter uden for specifikationen er tilladt
• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137) eller tidligere eksponering for EZH2-hæmmere

• Patienter, der tidligere har modtaget strålebehandling inden for 14 dage efter start af undersøgelsesintervention

  • Bemærk: Patienter skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider; patienter med strålingspneumonitis er udelukket
  • Bemærk: En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤ 2 ugers strålebehandling) til ikke-centralnervesystem (CNS) sygdom

• Patienter, der har fået foretaget en større operation inden for 4 uger før den første planlagte dosis af tazemetostat (dvs. cyklus 2, dag 1)

  • Bemærk: Mindre operationer (f.eks. mindre biopsi af ekstrakranielt sted, placering af centralt venekateter, shuntrevision) er tilladt inden for 3 uger før den første planlagte dosis af tazemetostat
• Patienter med en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion

• Patienter med en kendt historie med kronisk hepatitis B (HBV) infektion

  • Bemærk: Patienter, som er hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) positive, har modtaget antiviral behandling i mindst 4 uger og har en upåviselig HBV viral belastning før registrering er kvalificerede. Patienter bør forblive i antiviral terapi under hele undersøgelsesinterventionen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi efter afslutningen af ​​undersøgelsesinterventionen
• Patienter med en tidligere historie med myeloid malignitet, herunder myelodysplastisk syndrom (MDS)/akut myeloid leukæmi (AML) eller myeloproliferativ neoplasma (MPN)
• Patienter med en tidligere historie med T-celle lymfatisk lymfom (T-LBL)/T-celle akut lymfatisk leukæmi (T-ALL) eller B-celle akut lymfatisk leukæmi (B-ALL)
• Patienter, som har en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som pembrolizumab eller tazemetostat
• Patienter, der modtager medicin eller stoffer, der er hæmmere eller inducere af CYP450-enzymer, er kvalificerede, så længe de opfylder kriterierne

• Patienter med en diagnose af immundefekt eller patienter, der får kroniske systemiske glukokortikoider (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Undtagelser er:

  • For at modulere symptomer på en uønsket hændelse (AE), der er mistænkt for at have en immunologisk ætiologi eller relateret til tidligere CAR T-cellebehandling
  • Til forebyggelse af emesis
  • Til præmedicinering for IV kontrastallergi
  • Til behandling af kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eksacerbationer (kun kortvarig oral eller IV brug i doser >10 mg/dag prednisonækvivalent)
  • Til topisk brug eller okulær brug
  • Intraartikulær ledbrug
  • Til inhalation til behandling af astma eller kronisk obstruktiv lungesygdom

• Patienter, som har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler)

  • Bemærk: Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt

• Patienter, der har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention

  • Bemærk: Administration af dræbte vacciner er tilladt

• Patienter, der har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom

  • Bemærk: Patienter med strålingspneumonitis er udelukket
• Patienter, der har kendt yderligere malignitet, der er i fremgang og/eller modtager aktiv behandling. Undtagelser er patienter med basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden. Derudover er carcinoma in situ, undtagen carcinoma in situ i blæren, der har gennemgået potentielt helbredende terapi, kvalificeret

• Patienter, der har en ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, nogen af ​​følgende:

  • Hypertension, der ikke er kontrolleret på medicin
  • Igangværende eller aktiv infektion, der kræver systemisk behandling
  • Aktiv tuberkulosebacillus (TB) infektion
  • Anamnese med allogen væv/fast organtransplantation
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt
  • Ustabil angina pectoris
  • Hjertearytmi
  • Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
  • Enhver anden sygdom eller tilstand, som den behandlende investigator mener vil forstyrre undersøgelsens overensstemmelse eller ville kompromittere patientens sikkerhed eller undersøgelsens endepunkter

• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer

  • Bemærk: Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi pembrolizumab er et klasse D-middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med pembrolizumab, bør amning seponeres, hvis moderen behandles med pembrolizumab, og moderen bør afholde sig fra amning i 6 måneder. Tazemetostat bør heller ikke anvendes under graviditet, da der er potentiel risiko for teratogenicitet
• Patienter med kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis
• Patienter med svær overfølsomhed (≥ grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Patienter med tilstedeværelse af enhver klinisk signifikant toksicitet relateret til tidligere anticancerbehandling (dvs. kemoterapi, immunterapi og/eller strålebehandling), ekskl. transplantation eller CAR-T, der er planlagt for den nuværende protokol, medmindre de enten er gået over til grad 1 pr. National Cancer Institute Common Terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) version 5.0 ELLER er klinisk stabile og ikke længere klinisk signifikante på det tidspunkt, hvor patienten giver frivillig skriftlig information
• Patienter, der har fået foretaget en allogen vævs-/fastorgantransplantation
• Patienter med manglende evne til at tage oral medicin ELLER har malabsorptionssyndrom eller enhver anden ukontrolleret gastrointestinal tilstand (f.eks. kvalme, diarré, opkastning), der kan forringe biotilgængeligheden af ​​tazemetostat
• Patienter med en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet eller andre forhold, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrrer deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, således at det ikke er i den bedste interesse. af deltageren til at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse