Pembrolizumab e Tazemetostat per superare la tolleranza immunitaria dopo ASCT o terapia con cellule T CAR in pazienti con linfoma non Hodgkin aggressivo a cellule B

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un NHL aggressivo a cellule B confermato istopatologicamente destinato o attualmente sottoposto a terapia ASCT o CAR T con cellule T standard di cura.

  • Nota: i pazienti devono aver soddisfatto le indicazioni approvate dalla Food and Drug Administration (FDA) per il rispettivo costrutto di cellule CAR T utilizzato. Gli standard di cura/CAR-T approvati dalla FDA per questa popolazione includono axicabtagene ciloleucel, tisagenlecleucel o lisocabtagene maraleucel, ognuno dei quali può essere stato utilizzato per questi pazienti e dipende dal fornitore. I prodotti fuori specifica di questi rispettivi CAR T possono essere utilizzati anche se destinati a indicazioni approvate dalla FDA tramite accesso ampliato se il fornitore ritiene che il prodotto offra efficacia e sicurezza simili rispetto al prodotto commerciale secondo le linee guida fornite dal produttore. Ai fini di questo studio, le istologie NHL aggressive a cellule B devono essere conformi alle indicazioni dell'etichetta per il rispettivo CAR-T utilizzato. Di conseguenza, le istologie CAR-T idonee includono i seguenti gruppi secondo la revisione del 2016 della classificazione delle neoplasie linfoidi dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) Linfoma a cellule B di alto grado, con riarrangiamenti MYC e BCL2 e/o BCL6
  • Linfoma a cellule B di alto grado, non altrimenti specificato (NAS)
  • Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), NAS
  • Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), NAS; Tipo di cellula B del centro germinale** [Fare riferimento alla nota seguente]
  • Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), NAS; Tipo di cellula B centrale non germinale** [Fare riferimento alla nota seguente]
  • Linfoma a grandi cellule B con riarrangiamento IRF4 (sottotipo di DLCBL)
  • Linfoma a grandi cellule B ricco di cellule T/istiociti (sottotipo di DLCBL)
  • DLBCL cutaneo primario, tipo gamba (sottotipo di DLCBL)
  • Virus Epstein Barr (EBV)+ DLBCL, NAS (sottotipo di DLCBL)
  • DLBCL associato a infiammazione cronica (sottotipo di DLCBL)
  • Linfoma primario a grandi cellule B del mediastino (timico).
  • Linfoma intravascolare a grandi cellule B (sottotipo di DLCBL)

  • Linfoma indolente a cellule B trasformato; Sono ammessi anche linfomi compositi con NHL aggressivo a cellule B come descritto sopra e linfomi indolenti se ritenuti rappresentare una trasformazione.

    • NOTA: * La cellula di origine sarà determinata in base ai criteri di Hans (immunoistochimica). Abbiamo quindi aggiornato i criteri per indicare il tipo di cellule B del centro non germinale per riflettere questo (piuttosto che il sottotipo di cellule B attivate [ABC] che implica l'uso di test molecolari)
• Per la terapia con cellule CAR T, i pazienti devono avere una malattia metabolicamente attiva alla PET/TC prima della terapia; Per la terapia ASCT, i pazienti devono essere in remissione completa
• I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni il giorno della firma del consenso informato
• I pazienti devono presentare un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0-1
• I pazienti devono avere un’aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC)* ≥ 500/μL conta dei neutrofili prima del ricovero per ASCT o aferesi delle cellule T CAR Nota: * L'uso del fattore di crescita è consentito se ritenuto clinicamente appropriato dal medico curante fino al giorno prima dell'LDC/ chemioterapia di condizionamento (cioè se ritenuto correlato alla malattia) I pazienti devono soddisfare i parametri allo screening se destinati al trattamento ASCT o CAR-T ma non hanno ancora ricevuto la terapia cellulare. Per i pazienti arruolati dopo aver ricevuto la terapia con cellule T ASCT o CAR, i pazienti saranno idonei se soddisfano i criteri al giorno 1 della chemioterapia di condizionamento (ASCT) o della chemioterapia linfodepletiva (LDC) (CAR-T).
• Piastrine (PLT) ≥ 50.000/μL entro 14 giorni prima del ricovero per ASCT o aferesi delle cellule T CAR, a meno che non siano ritenute correlate alla malattia (trasfusione non consentita entro 7 giorni) Il requisito minimo di conta piastrinica nei pazienti con coinvolgimento del midollo osseo sarà essere ≥ 25.000 I pazienti devono soddisfare il parametro allo screening se destinati al trattamento ASCT o CAR-T ma non hanno ancora ricevuto la terapia cellulare. Per i pazienti arruolati dopo aver ricevuto la terapia con cellule T ASCT o CAR, i pazienti saranno idonei se soddisfano i criteri al giorno 1 della chemioterapia di condizionamento (ASCT) o della chemioterapia linfodepletiva (LDC) (CAR-T).
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dl), OPPURE bilirubina diretta ≤ ULN per i pazienti con bilirubina totale > 1,5 x ULN I pazienti devono soddisfare i parametro allo screening se destinati al trattamento ASCT o CAR-T ma non hanno ancora ricevuto la terapia cellulare. Per i pazienti arruolati dopo aver ricevuto la terapia con cellule T ASCT o CAR, i pazienti saranno idonei se soddisfano i criteri al giorno 1 della chemioterapia di condizionamento (ASCT) o della chemioterapia linfodepletiva (LDC) (CAR-T).
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico ossalacetica [SGOT]) ≤ 2,5 x ULN istituzionale I pazienti devono soddisfare il parametro allo screening se destinati al trattamento ASCT o CAR-T ma non hanno ancora ricevuto la terapia cellulare. Per i pazienti arruolati dopo aver ricevuto la terapia con cellule T ASCT o CAR, i pazienti saranno idonei se soddisfano i criteri al giorno 1 della chemioterapia di condizionamento (ASCT) o della chemioterapia linfodepletiva (LDC) (CAR-T).
• Alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico piruvica sierica [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN istituzionale I pazienti devono soddisfare il parametro allo screening se destinati al trattamento ASCT o CAR-T ma non hanno ancora ricevuto la terapia cellulare. Per i pazienti arruolati dopo aver ricevuto la terapia con cellule T ASCT o CAR, i pazienti saranno idonei se soddisfano i criteri al giorno 1 della chemioterapia di condizionamento (ASCT) o della chemioterapia linfodepletiva (LDC) (CAR-T).
• Clearance della creatinina ≥ 30 mL/min stimata dall'equazione di Cockcroft-Gault I pazienti devono soddisfare il parametro allo screening se destinati al trattamento ASCT o CAR-T ma non hanno ancora ricevuto la terapia cellulare. Per i pazienti arruolati dopo aver ricevuto la terapia con cellule T ASCT o CAR, i pazienti saranno idonei se soddisfano i criteri al giorno 1 della chemioterapia di condizionamento (ASCT) o della chemioterapia linfodepletiva (LDC) (CAR-T).
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché l'INR o l'aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti I pazienti devono soddisfare il parametro allo screening se destinati all'ASCT o il trattamento CAR-T ma non hanno ancora ricevuto la terapia cellulare. Per i pazienti arruolati dopo aver ricevuto la terapia con cellule T ASCT o CAR, i pazienti saranno idonei se soddisfano i criteri al giorno 1 della chemioterapia di condizionamento (ASCT) o della chemioterapia linfodepletiva (LDC) (CAR-T).

• Pazienti con una storia nota di infezione da virus dell'epatite C (HCV) che presentano una carica virale HCV non rilevabile allo screening

  • Nota: i pazienti devono aver completato la terapia antivirale curativa almeno 4 settimane prima della registrazione

• I pazienti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione del rischio clinico della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association.

  • Nota: per essere idonei a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2 o superiore
• I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto
• Le donne in età fertile (FOCBP) praticano l'astinenza completa o accettano di utilizzare due metodi contraccettivi affidabili contemporaneamente. Ciò include UN metodo contraccettivo efficace e UN ulteriore metodo contraccettivo efficace. Le donne devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci iniziando ≥ 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 6 mesi dopo il completamento della terapia. Poiché tazemetostat può interferire con la contraccezione ormonale e renderla inefficace, una contraccezione adeguata in questo caso consisterebbe in un metodo di barriera contraccettivo o di astinenza.

Qualora una paziente dovesse rimanere incinta o sospettare di essere incinta mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.

Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di praticare l'astinenza completa o accettare di utilizzare un preservativo in lattice o sintetico, anche dopo una vasectomia riuscita (azoospermia confermata dal punto di vista medico), durante il contatto sessuale con un FOCBP dal momento del consenso informato, per il durata della partecipazione allo studio (anche durante le interruzioni della dose) e almeno 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio.

I soggetti di sesso maschile non devono donare seme o sperma dalla prima dose di tazemetostat, durante il trattamento in studio (incluse durante le interruzioni della dose) e per 6 mesi dopo l'interruzione dei farmaci in studio.

NOTA: Una FOCBP è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, che abbia subito una legatura delle tube o che sia rimasta celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

• Non è stata sottoposta a isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale

• Ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi (e quindi non è stata in postmenopausa naturale per > 12 mesi)

  • Il FOCBP deve avere un test di gravidanza negativo prima della registrazione allo studio
• Nota: test di gravidanza su siero o urine per donne in età fertile. Questa operazione deve essere eseguita entro 28 giorni prima della registrazione. Sarà necessario ripetere un test di gravidanza se il giorno 1 del ciclo 1 è > 3 giorni dopo la registrazione. Il test di gravidanza verrà effettuato anche durante la fase di mantenimento di ogni ciclo, per le donne in età fertile

Criteri di esclusione:

• Pazienti che stanno attualmente partecipando o hanno partecipato a uno studio su un agente sperimentale o hanno utilizzato un dispositivo sperimentale nei 28 giorni precedenti la prima dose dell'intervento in studio Eccezione: sono consentiti prodotti CAR-T fuori specifica
• Pazienti che hanno ricevuto in precedenza una terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD-L2 o con un agente diretto su un altro recettore delle cellule T stimolante o co-inibitore (ad es., CTLA-4, OX 40, CD137) o precedente esposizione agli inibitori EZH2

• Pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia entro 14 giorni dall'inizio dell'intervento in studio

  • Nota: i pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni e non necessitano di corticosteroidi; sono esclusi i pazienti con polmonite da radiazioni
  • Nota: è consentito un periodo di washout di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤ 2 settimane di radioterapia) per malattie del sistema nervoso non centrale (SNC)

• Pazienti che sono stati sottoposti a un intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti la prima dose programmata di tazemetostat (ad es. ciclo 2, giorno 1)

  • Nota: un intervento chirurgico minore (ad es. biopsia minore del sito extracranico, posizionamento di catetere venoso centrale, revisione dello shunt) è consentito entro 3 settimane prima della prima dose pianificata di tazemetostat
• Pazienti con una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

• Pazienti con una storia nota di infezione da epatite cronica B (HBV).

  • Nota: sono idonei i pazienti che sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), hanno ricevuto una terapia antivirale per almeno 4 settimane e hanno una carica virale HBV non rilevabile prima della registrazione. I pazienti devono rimanere in terapia antivirale durante l'intervento dello studio e seguire le linee guida locali per la terapia antivirale per l'HBV dopo il completamento dell'intervento dello studio
• Pazienti con storia pregressa di neoplasie mieloidi, inclusa sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (LMA) o neoplasia mieloproliferativa (MPN)
• Pazienti con storia pregressa di linfoma linfoblastico acuto a cellule T (T-LBL)/leucemia linfoblastica acuta a cellule T (LLA T) o leucemia linfoblastica acuta a cellule B (LLA B)
• Pazienti con anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a pembrolizumab o tazemetostat
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori degli enzimi CYP450 sono idonei purché soddisfino i criteri

• Pazienti con diagnosi di immunodeficienza o pazienti che ricevono glucocorticoidi sistemici cronici (in dosaggio superiore a 10 mg al giorno di equivalente prednisone) entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Le eccezioni sono:

  • Per modulare i sintomi di un evento avverso (EA) che si sospetta abbia un'eziologia immunologica o correlato a una precedente terapia con cellule CAR T
  • Per la prevenzione dell'emesi
  • Per premedicare le allergie con contrasto IV
  • Per il trattamento delle riacutizzazioni della malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) (solo uso orale o endovenoso a breve termine in dosi >10 mg/die equivalenti a prednisone)
  • Per uso topico o oculare
  • Uso articolare intraarticolare
  • Per inalazione nella gestione dell'asma o della malattia polmonare ostruttiva cronica

• Pazienti con malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad esempio, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori)

  • Nota: la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita

• Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio

  • Nota: è consentita la somministrazione di vaccini uccisi

• Pazienti con anamnesi di polmonite/malattia polmonare interstiziale (non infettiva) che hanno richiesto steroidi o che soffrono di polmonite/malattia polmonare interstiziale in atto

  • Nota: sono esclusi i pazienti con polmonite da radiazioni
• Pazienti che hanno conosciuto ulteriori tumori maligni in progressione e/o che ricevono una terapia attiva. Le eccezioni sono i pazienti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle. Sono inoltre idonei i carcinomi in situ, escluso il carcinoma in situ della vescica, che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa

• Pazienti che presentano una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, una qualsiasi delle seguenti:

  • Ipertensione non controllata dai farmaci
  • Infezione in corso o attiva che richiede un trattamento sistemico
  • Infezione attiva da bacillo della tubercolosi (TBC).
  • Storia di trapianto di tessuto/organo solido allogenico
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • Angina pectoris instabile
  • Aritmia cardiaca
  • Malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio
  • Qualsiasi altra malattia o condizione che lo sperimentatore curante ritiene possa interferire con la conformità allo studio o compromettere la sicurezza del paziente o gli endpoint dello studio

• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento

  • Nota: le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché pembrolizumab è un agente di classe D con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con pembrolizumab, l’allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con pembrolizumab e la madre deve astenersi dall’allattamento al seno per 6 mesi. Anche il tazemetostat non deve essere usato durante la gravidanza perché esiste il rischio potenziale di teratogenicità
• Pazienti con metastasi attive note al sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa
• Pazienti con ipersensibilità grave (≥ grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Pazienti con presenza di qualsiasi tossicità clinicamente significativa correlata a precedenti trattamenti antitumorali (ad esempio chemioterapia, immunoterapia e/o radioterapia), esclusi trapianto o CAR-T pianificati per il protocollo attuale, a meno che non siano risolti al grado 1 secondo i dati comuni del National Cancer Institute I criteri terminologici per gli eventi avversi (CTCAE) versione 5.0 OPPURE sono clinicamente stabili e non più clinicamente significativi nel momento in cui il paziente fornisce informazioni scritte volontarie
• Pazienti che hanno subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico
• Pazienti con l'incapacità di assumere farmaci per via orale O che presentano sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra condizione gastrointestinale non controllata (ad esempio nausea, diarrea, vomito) che potrebbe compromettere la biodisponibilità di tazemetostat
• Pazienti con anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia, anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, in modo tale da non essere nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo l'opinione dello sperimentatore curante