Pembrolizumab und Tazemetostat zur Überwindung der Immuntoleranz nach ASCT- oder CAR-T-Zelltherapie bei Patienten mit aggressivem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Bei den Patienten muss ein histopathologisch bestätigtes aggressives B-Zell-NHL vorliegen, das für eine standardmäßige ASCT- oder CAR-T-Zelltherapie vorgesehen ist oder sich derzeit einer solchen unterzieht.

  • Hinweis: Die Patienten sollten die von der Food and Drug Administration (FDA) genehmigten Indikationen für das jeweils verwendete CAR-T-Zellkonstrukt erfüllt haben. Zu den Standardbehandlungs-/FDA-zugelassenen CAR-Ts für diese Population gehören Axicabtagene Ciloleucel, Tisagenlecleucel oder Lisocabtagene Maraleucel, die möglicherweise bei diesem Patienten angewendet wurden und vom jeweiligen Anbieter abhängen. Produkte außerhalb der Spezifikation dieser jeweiligen CAR Ts können auch verwendet werden, wenn sie für eine von der FDA zugelassene Indikation im Rahmen eines erweiterten Zugangs vorgesehen sind, wenn der Anbieter der Meinung ist, dass das Produkt im Vergleich zu kommerziellen Produkten gemäß den vom Hersteller bereitgestellten Leitlinien eine ähnliche Wirksamkeit und Sicherheit bietet. Für den Zweck dieser Studie sollten aggressive B-Zell-NHL-Histologien den Etikettenangaben für das jeweils verwendete CAR-T entsprechen. Dementsprechend umfassen CAR-T-fähige Histologien die folgenden Gruppen gemäß der 2016 überarbeiteten Klassifikation lymphoider Neoplasien der Weltgesundheitsorganisation (WHO): Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen
  • Hochgradiges B-Zell-Lymphom, nicht anders angegeben (NOS)
  • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), NOS
  • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), NOS; B-Zelltyp des Keimzentrums** [Siehe Hinweis unten]
  • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), NOS; Nicht-Keimzentrum-B-Zelltyp** [Siehe Hinweis unten]
  • Großes B-Zell-Lymphom mit IRF4-Rearrangement (Subtyp von DLCBL)
  • T-Zell-/histiozytenreiches großzelliges B-Zell-Lymphom (Subtyp von DLCBL)
  • Primäres kutanes DLBCL, Beintyp (Subtyp von DLCBL)
  • Epstein-Barr-Virus (EBV)+ DLBCL, NOS (Subtyp von DLCBL)
  • DLBCL im Zusammenhang mit chronischer Entzündung (Subtyp von DLCBL)
  • Primäres mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom
  • Intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom (Subtyp von DLCBL)

  • Transformiertes indolentes B-Zell-Lymphom; Komposit-Lymphome mit aggressivem B-Zell-NHL wie oben beschrieben und indolente Lymphome sind ebenfalls zulässig, wenn sie als Transformation angesehen werden.

    • HINWEIS: * Die Herkunft der Zelle wird anhand der Hans-Kriterien (Immunhistochemie) bestimmt. Wir haben daher die Kriterien aktualisiert, um den B-Zelltyp außerhalb des Keimzentrums anzugeben, um dies widerzuspiegeln (anstelle des aktivierten B-Zell-Subtyps [ABC], der die Verwendung molekularer Tests erfordert).
• Für die CAR-T-Zelltherapie müssen Patienten vor der Therapie eine metabolisch aktive Erkrankung im PET/CT aufweisen; Für die ASCT-Therapie müssen sich die Patienten in vollständiger Remission befinden
• Die Patienten müssen am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 aufweisen
• Die Lebenserwartung der Patienten muss mehr als 12 Wochen betragen
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC)* ≥ 500/μl Neutrophilenzahl vor der Aufnahme zur ASCT oder CAR-T-Zell-Apherese Hinweis: * Die Verwendung von Wachstumsfaktor ist zulässig, wenn der behandelnde Arzt dies bis zum Tag vor der LDC/ Konditionierende Chemotherapie (d. h. wenn eine krankheitsbedingte Chemotherapie vermutet wird) Patienten müssen die Parameter beim Screening erfüllen, wenn sie für eine ASCT- oder CAR-T-Behandlung vorgesehen sind, aber das Zelltherapeutikum noch nicht erhalten haben. Für Patienten, die nach Erhalt einer ASCT- oder CAR-T-Zelltherapie aufgenommen werden, sind Patienten teilnahmeberechtigt, wenn sie am ersten Tag entweder die Kriterien einer konditionierenden Chemotherapie (ASCT) oder einer lymphodepletierenden Chemotherapie (LDC) (CAR-T) erfüllen.
• Blutplättchen (PLT) ≥ 50.000/μL innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme zur ASCT- oder CAR-T-Zell-Apherese, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie mit einer Krankheit in Zusammenhang stehen (Transfusion ist innerhalb von 7 Tagen nicht zulässig). ≥ 25.000 sein. Patienten müssen den Parameter beim Screening erfüllen, wenn sie für eine ASCT- oder CAR-T-Behandlung vorgesehen sind, aber noch kein Zelltherapeutikum erhalten haben. Für Patienten, die nach Erhalt einer ASCT- oder CAR-T-Zelltherapie aufgenommen werden, sind Patienten teilnahmeberechtigt, wenn sie am ersten Tag entweder die Kriterien einer konditionierenden Chemotherapie (ASCT) oder einer lymphodepletierenden Chemotherapie (LDC) (CAR-T) erfüllen.
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben können), ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN. Patienten müssen die erfüllen Parameter beim Screening, wenn eine ASCT- oder CAR-T-Behandlung vorgesehen ist, Sie aber noch kein Zelltherapeutikum erhalten haben. Für Patienten, die nach Erhalt einer ASCT- oder CAR-T-Zelltherapie aufgenommen werden, sind Patienten teilnahmeberechtigt, wenn sie am ersten Tag entweder die Kriterien einer konditionierenden Chemotherapie (ASCT) oder einer lymphodepletierenden Chemotherapie (LDC) (CAR-T) erfüllen.
• Aspartataminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT]) ≤ 2,5 x institutionelle ULN. Patienten müssen den Parameter beim Screening erfüllen, wenn sie für eine ASCT- oder CAR-T-Behandlung vorgesehen sind, aber noch kein Zelltherapeutikum erhalten haben. Für Patienten, die nach Erhalt einer ASCT- oder CAR-T-Zelltherapie aufgenommen werden, sind Patienten teilnahmeberechtigt, wenn sie am ersten Tag entweder die Kriterien einer konditionierenden Chemotherapie (ASCT) oder einer lymphodepletierenden Chemotherapie (LDC) (CAR-T) erfüllen.
• Alaninaminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x institutionelle ULN. Patienten müssen den Parameter beim Screening erfüllen, wenn sie für eine ASCT- oder CAR-T-Behandlung vorgesehen sind, aber das Zelltherapeutikum noch nicht erhalten haben. Für Patienten, die nach Erhalt einer ASCT- oder CAR-T-Zelltherapie aufgenommen werden, sind Patienten teilnahmeberechtigt, wenn sie am ersten Tag entweder die Kriterien einer konditionierenden Chemotherapie (ASCT) oder einer lymphodepletierenden Chemotherapie (LDC) (CAR-T) erfüllen.
• Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Gleichung. Patienten müssen den Parameter beim Screening erfüllen, wenn sie für eine ASCT- oder CAR-T-Behandlung vorgesehen sind, aber noch kein Zelltherapeutikum erhalten haben. Für Patienten, die nach Erhalt einer ASCT- oder CAR-T-Zelltherapie aufgenommen werden, sind Patienten teilnahmeberechtigt, wenn sie am ersten Tag entweder die Kriterien einer konditionierenden Chemotherapie (ASCT) oder einer lymphodepletierenden Chemotherapie (LDC) (CAR-T) erfüllen.
• International Normalised Ratio (INR) aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange INR oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen. Patienten müssen den Parameter beim Screening erfüllen, wenn eine ASCT vorgesehen ist oder CAR-T-Behandlung, haben aber noch kein Zelltherapeutikum erhalten. Für Patienten, die nach Erhalt einer ASCT- oder CAR-T-Zelltherapie aufgenommen werden, sind Patienten teilnahmeberechtigt, wenn sie am ersten Tag entweder die Kriterien einer konditionierenden Chemotherapie (ASCT) oder einer lymphodepletierenden Chemotherapie (LDC) (CAR-T) erfüllen.

• Patienten mit bekannter Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte, deren HCV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist

  • Hinweis: Patienten müssen mindestens 4 Wochen vor der Registrierung eine kurative antivirale Therapie abgeschlossen haben

• Patienten mit bekannten oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion anhand der Funktionsklassifikation der New York Heart Association durchführen lassen

  • Hinweis: Um an dieser Studie teilnehmen zu können, sollten die Patienten der Klasse 2 oder besser angehören
• Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen, und sie müssen dazu bereit sein
• Frauen im gebärfähigen Alter (FOCBP) praktizieren entweder vollständige Abstinenz oder verpflichten sich, gleichzeitig zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden. Dazu gehören EINE wirksame Verhütungsmethode und EINE zusätzliche wirksame Verhütungsmethode. Frauen sollten wirksame Verhütungsmethoden anwenden, beginnend ≥ 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Therapie. Da Tazemetostat die hormonelle Empfängnisverhütung beeinträchtigen und diese unwirksam machen kann, würde eine angemessene Empfängnisverhütung in diesem Fall in einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung oder Abstinenz bestehen.

Sollte eine Patientin schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder registriert werden, müssen außerdem zustimmen, entweder völlige Abstinenz zu praktizieren oder zuzustimmen, selbst bei erfolgreicher Vasektomie (medizinisch bestätigte Azoospermie) während des sexuellen Kontakts mit einem FOCBP ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung ein Latex- oder synthetisches Kondom zu verwenden Dauer der Studienteilnahme (einschließlich während Dosisunterbrechungen) und mindestens 6 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments.

Männliche Probanden dürfen ab der ersten Tazemetostat-Dosis, während der Studienbehandlung (einschließlich während Dosisunterbrechungen) und für 6 Monate nach Absetzen der Studienmedikamente weder Sperma noch Sperma spenden.

HINWEIS: Eine FOCBP ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, ob sie sich einer Tubenligatur unterzogen hat oder freiwillig im Zölibat lebt), die die folgenden Kriterien erfüllt:

• Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie oder bilateralen Salpingektomie unterzogen

• Hatte in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation (und war daher seit > 12 Monaten nicht mehr auf natürliche Weise postmenopausal)

  • FOCBP muss vor der Anmeldung zum Studium einen negativen Schwangerschaftstest haben
• Hinweis: Schwangerschaftstest im Serum oder Urin für Frauen im gebärfähigen Alter. Dies sollte innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung erfolgen. Ein Schwangerschaftstest muss wiederholt werden, wenn Zyklus 1 Tag 1 > 3 Tage nach der Registrierung liegt. Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird in jedem Zyklus auch ein Schwangerschaftstest während der Erhaltungsphase durchgeführt

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat teilnehmen oder daran teilgenommen haben oder innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention ein Prüfgerät verwendet haben. Ausnahme: Außerhalb der Spezifikation liegende CAR-T-Produkte sind zulässig
• Patienten, die zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff erhalten haben, der auf einen anderen stimulierenden oder koinhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX). 40, CD137) oder vorherige Exposition gegenüber EZH2-Inhibitoren

• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienintervention zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben

  • Hinweis: Die Patienten müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben und benötigen keine Kortikosteroide. Patienten mit Strahlenpneumonitis sind ausgeschlossen
  • Hinweis: Bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Erkrankungen des nicht zentralen Nervensystems (ZNS) ist eine einwöchige Auswaschphase zulässig

• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten geplanten Tazemetostat-Dosis (d. h. Zyklus 2, Tag 1)

  • Hinweis: Kleinere chirurgische Eingriffe (z. B. eine geringfügige Biopsie der extrakraniellen Stelle, Platzierung eines zentralvenösen Katheters, Shunt-Revision) sind innerhalb von 3 Wochen vor der ersten geplanten Tazemetostat-Dosis zulässig
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV).

• Patienten mit einer bekannten chronischen Hepatitis-B-Infektion (HBV).

  • Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv sind, mindestens 4 Wochen lang eine antivirale Therapie erhalten haben und vor der Registrierung eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen. Die Patienten sollten während der gesamten Studienintervention weiterhin eine antivirale Therapie erhalten und nach Abschluss der Studienintervention die örtlichen Richtlinien für die antivirale HBV-Therapie befolgen
• Patienten mit myeloischen Malignomen in der Vorgeschichte, einschließlich myelodysplastischem Syndrom (MDS)/akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myeloproliferativem Neoplasma (MPN)
• Patienten mit einer Vorgeschichte von lymphoblastischem T-Zell-Lymphom (T-LBL)/akuter lymphoblastischer T-Zell-Leukämie (T-ALL) oder akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie (B-ALL)
• Patienten, bei denen in der Vergangenheit allergische Reaktionen auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pembrolizumab oder Tazemetostat aufgetreten sind
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die CYP450-Enzyme hemmen oder induzieren, sind berechtigt, solange sie die Kriterien erfüllen

• Patienten mit der Diagnose einer Immunschwäche oder Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments chronisch systemische Glukokortikoide (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) erhalten. Ausnahmen sind:

  • Zur Modulation der Symptome unerwünschter Ereignisse (UE), bei denen der Verdacht besteht, dass sie eine immunologische Ätiologie haben oder mit einer früheren CAR-T-Zelltherapie in Zusammenhang stehen
  • Zur Vorbeugung von Erbrechen
  • Zur Prämedikation bei intravenösen Kontrastmittelallergien
  • Zur Behandlung von Exazerbationen einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) (nur kurzfristige orale oder intravenöse Anwendung in Dosen > 10 mg/Tag Prednisonäquivalent)
  • Zur topischen oder okularen Anwendung
  • Intraartikulärer Gelenkgebrauch
  • Zur Inhalation bei der Behandlung von Asthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung

• Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva)

  • Hinweis: Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als systemische Behandlung und ist zulässig

• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten haben

  • Hinweis: Die Verabreichung von Totimpfstoffen ist erlaubt

• Patienten, bei denen in der Vergangenheit eine (nicht-infektiöse) Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung aufgetreten ist, die Steroide erforderte, oder bei denen eine aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung vorliegt

  • Hinweis: Patienten mit Strahlenpneumonitis sind ausgeschlossen
• Patienten, bei denen eine zusätzliche bösartige Erkrankung bekannt ist, die fortschreitet und/oder eine aktive Therapie erhält. Ausnahmen bilden Patienten mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut. Darüber hinaus sind Carcinoma in situ, mit Ausnahme von Carcinoma in situ der Blase, förderfähig, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben

• Patienten mit einer unkontrollierten interkurrenten Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

  • Bluthochdruck, der nicht mit Medikamenten kontrolliert werden kann
  • Anhaltende oder aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert
  • Aktive Tuberkulosebazillus-Infektion (TB).
  • Vorgeschichte einer allogenen Gewebe-/Organtransplantation
  • Symptomatische Herzinsuffizienz
  • Instabile Angina pectoris
  • Herzrythmusstörung
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
  • Jede andere Krankheit oder jeder andere Zustand, von dem der behandelnde Prüfer glaubt, dass er die Studiencompliance beeinträchtigen oder die Sicherheit des Patienten oder die Studienendpunkte gefährden würde

• Patientinnen, die schwanger sind oder stillen

  • Hinweis: Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Pembrolizumab ein Wirkstoff der Klasse D mit potenziell teratogenen oder abtreibenden Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Pembrolizumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Pembrolizumab behandelt wird, und die Mutter sollte 6 Monate lang auf das Stillen verzichten. Tazemetostat sollte auch während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da ein potenzielles Risiko einer Teratogenität besteht
• Patienten mit bekannten aktiven ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöser Meningitis
• Patienten mit schwerer Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner Hilfsstoffe.
• Patienten mit klinisch signifikanten Toxizitäten im Zusammenhang mit einer früheren Krebsbehandlung (d. h. Chemotherapie, Immuntherapie und/oder Strahlentherapie), ausgenommen Transplantation oder CAR-T, die für das aktuelle Protokoll geplant sind, es sei denn, sie haben sich auf Grad 1 gemäß National Cancer Institute Common gebessert Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (CTCAE) Version 5.0 ODER sind zum Zeitpunkt der freiwilligen schriftlichen Aufklärung des Patienten klinisch stabil und nicht mehr klinisch bedeutsam
• Patienten, die eine allogene Gewebe-/Organtransplantation hatten
• Patienten, die nicht in der Lage sind, orale Medikamente einzunehmen ODER an einem Malabsorptionssyndrom oder einer anderen unkontrollierten Magen-Darm-Erkrankung (z. B. Übelkeit, Durchfall, Erbrechen) leiden, die die Bioverfügbarkeit von Tazemetostat beeinträchtigen könnten
• Patienten mit einer Vorgeschichte oder aktuellen Anzeichen einer Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie oder einem anderen Umstand, der die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, behindern die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie, so dass dies nicht im besten Interesse ist nach Meinung des behandelnden Prüfarztes eine Frage des Teilnehmers zur Teilnahme