Pembrolizumab a tazemetostat k překonání imunitní tolerance po terapii T-buněk ASCT nebo CAR u pacientů s agresivním non-Hodgkinovým lymfomem B-buněk

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histopatologicky potvrzený agresivní B-buněčný NHL určený pro nebo právě podstupující standardní péči ASCT nebo CAR T-buněčnou terapii.

  • Poznámka: Pacienti by měli splňovat indikace schválené Úřadem pro potraviny a léčiva (FDA) pro příslušný použitý konstrukt CAR T buněk. Standardní péče/CAR-T schválené FDA pro tuto populaci zahrnují axicabtagene ciloleucel, tisagenlecleucel nebo lisocabtagene maraleucel, z nichž kterýkoli mohl být použit pro tyto pacienty a je závislý na poskytovateli. Produkty mimo specifikaci těchto příslušných CAR T mohou být také použity, pokud jsou určeny pro indikaci schválenou FDA prostřednictvím rozšířeného přístupu, pokud se poskytovatel domnívá, že produkt nabízí podobnou účinnost a bezpečnost jako komerční produkt podle pokynů poskytnutých výrobcem. Pro účely této studie by agresivní histologie B-buněk NHL měly odpovídat indikacím na štítku pro příslušný používaný CAR-T. V souladu s tím histologie vhodné pro CAR-T zahrnují následující skupiny podle revize klasifikace lymfoidních novotvarů Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2016. Vysoce kvalitní B-buněčný lymfom s přeuspořádáním MYC a BCL2 a/nebo BCL6
  • B-buněčný lymfom vysokého stupně, jinak nespecifikovaný (NOS)
  • Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL), NOS
  • difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL), NOS; Typ B-buněk zárodečného centra** [viz poznámka níže]
  • difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL), NOS; Negerminální typ buněk B centra** [viz poznámka níže]
  • Velký B-buněčný lymfom s přeskupením IRF4 (podtyp DLCBL)
  • Velký B-lymfom bohatý na T-buňky/histiocyty (podtyp DLCBL)
  • Primární kožní DLBCL, typ nohy (podtyp DLCBL)
  • Virus Epstein Barr (EBV)+ DLBCL, NOS (podtyp DLCBL)
  • DLBCL spojené s chronickým zánětem (podtyp DLCBL)
  • Primární mediastinální (thymický) velkobuněčný B-lymfom
  • Intravaskulární velkobuněčný B-lymfom (podtyp DLCBL)

  • transformovaný indolentní B-buněčný lymfom; kompozitní lymfomy s agresivním NHL B-buněk, jak je uvedeno výše, a indolentní lymfomy jsou také přípustné, pokud mají pocit, že představují transformaci.

    • POZNÁMKA: * Původ buňky bude určen podle Hansových kritérií (imuno histochemie). Aktualizovali jsme proto kritéria pro označení negerminálního typu B-buněk v centru, aby to odráželo (spíše než podtyp aktivovaných B-buněk [ABC], což znamená použití molekulárního testování)
• Pro terapii CAR T-buňkami musí mít pacienti před léčbou metabolicky aktivní onemocnění na PET/CT; Pro terapii ASCT musí být pacienti v kompletní remisi
• Pacienti musí být v den podpisu informovaného souhlasu ve věku ≥ 18 let
• Pacienti musí vykazovat výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Pacienti musí mít očekávanou délku života delší než 12 týdnů
• Absolutní počet neutrofilů (ANC)* ≥ 500/μL počet neutrofilů před přijetím k ASCT nebo aferéze T-buněk CAR Poznámka: * Použití růstového faktoru je povoleno, pokud to ošetřující lékař považuje za klinicky vhodné až do dne před LDC/ kondicionační chemoterapie (tj. pokud je pociťována jako související s onemocněním) Pacienti musí splňovat parametr při screeningu, pokud jsou zamýšleni pro léčbu ASCT nebo CAR-T, ale dosud nedostali buněčnou terapii. U pacientů zařazených po léčbě ASCT nebo CAR T-buňkami budou pacienti způsobilí, pokud 1. den splní kritéria buď kondicionační chemoterapie (ASCT) nebo lymfodepleční chemoterapie (LDC) (CAR-T)
• Krevní destičky (PLT) ≥ 50 000/μl během 14 dnů před přijetím k ASCT nebo CAR aferéze T-buněk, pokud se nepovažuje za související s onemocněním (transfuze není povolena do 7 dnů) Minimální požadavek na počet krevních destiček u pacientů s postižením kostní dřeně bude být ≥ 25 000 Pacienti musí splňovat parametr při screeningu, pokud jsou zamýšleni pro léčbu ASCT nebo CAR-T, ale dosud jim nebylo podáváno buněčné terapeutikum. U pacientů zařazených po léčbě ASCT nebo CAR T-buňkami budou pacienti způsobilí, pokud 1. den splní kritéria buď kondicionační chemoterapie (ASCT) nebo lymfodepleční chemoterapie (LDC) (CAR-T)
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x Institucionální horní hranice normálu (ULN) (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl), NEBO přímý bilirubin ≤ ULN u pacientů s celkovým bilirubinem > 1,5 x ULN Pacienti musí splňovat parametru při screeningu, pokud jsou určeny pro léčbu ASCT nebo CAR-T, ale dosud jim nebylo aplikováno buněčné terapeutikum. U pacientů zařazených po léčbě ASCT nebo CAR T-buňkami budou pacienti způsobilí, pokud 1. den splní kritéria buď kondicionační chemoterapie (ASCT) nebo lymfodepleční chemoterapie (LDC) (CAR-T)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) ≤ 2,5 x ústavní ULN Pacienti musí tento parametr splňovat při screeningu, pokud jsou zamýšleni pro léčbu ASCT nebo CAR-T, ale dosud jim nebylo podáváno buněčné terapeutikum. U pacientů zařazených po léčbě ASCT nebo CAR T-buňkami budou pacienti způsobilí, pokud 1. den splní kritéria buď kondicionační chemoterapie (ASCT) nebo lymfodepleční chemoterapie (LDC) (CAR-T)
• Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) ≤ 2,5 x ústavní ULN Pacienti musí tento parametr splňovat při screeningu, pokud jsou zamýšleni pro léčbu ASCT nebo CAR-T, ale dosud jim nebylo podáváno buněčné terapeutikum. U pacientů zařazených po léčbě ASCT nebo CAR T-buňkami budou pacienti způsobilí, pokud 1. den splní kritéria buď kondicionační chemoterapie (ASCT) nebo lymfodepleční chemoterapie (LDC) (CAR-T)
• Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min odhadovaná podle Cockcroft-Gaultovy rovnice Pacienti musí tento parametr splňovat při screeningu, pokud jsou zamýšleni pro léčbu ASCT nebo CAR-T, ale dosud jim nebylo podáváno buněčné terapeutikum. U pacientů zařazených po léčbě ASCT nebo CAR T-buňkami budou pacienti způsobilí, pokud 1. den splní kritéria buď kondicionační chemoterapie (ASCT) nebo lymfodepleční chemoterapie (LDC) (CAR-T)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je INR nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií Pacienti musí při screeningu splňovat parametr, pokud jsou zamýšleni pro ASCT nebo léčbu CAR-T, ale dosud jim nebylo podáváno buněčné terapeutikum. U pacientů zařazených po léčbě ASCT nebo CAR T-buňkami budou pacienti způsobilí, pokud 1. den splní kritéria buď kondicionační chemoterapie (ASCT) nebo lymfodepleční chemoterapie (LDC) (CAR-T)

• Pacienti se známou infekcí virem hepatitidy C (HCV), kteří mají při screeningu nedetekovatelnou virovou zátěž HCV

  • Poznámka: Pacienti musí mít ukončenou kurativní antivirovou terapii alespoň 4 týdny před registrací

• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association.

  • Poznámka: Aby byli způsobilí pro tuto studii, měli by být pacienti třídy 2 nebo lepší
• Pacienti musí mít schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochoten jej podepsat
• Ženy ve fertilním věku (FOCBP) buď praktikují úplnou abstinenci, nebo souhlasí s použitím dvou spolehlivých metod antikoncepce současně. To zahrnuje JEDNU účinnou metodu antikoncepce a JEDNU další účinnou metodu antikoncepce. Ženy by měly používat účinné antikoncepční metody počínaje ≥ 28 dnů před zahájením léčby ve studii, po dobu účasti ve studii a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby. Protože tazemetostat může interferovat s hormonální antikoncepcí a učinit ji neúčinnou, adekvátní antikoncepce by v tomto případě spočívala v bariérové ​​metodě antikoncepce nebo abstinenci.

Pokud pacientka otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s tím, že budou praktikovat úplnou abstinenci nebo souhlasit s použitím latexového nebo syntetického kondomu, a to i po úspěšné vazektomii (lékařsky potvrzená azoospermie), během sexuálního kontaktu s FOCBP od doby informovaného souhlasu. trvání účasti ve studii (včetně během přerušení dávkování) a alespoň 6 měsíců po ukončení studie léčiva.

Muži nesmí darovat sperma nebo sperma z první dávky tazemetostatu během studijní léčby (včetně přerušení dávkování) a po dobu 6 měsíců po ukončení podávání studovaných léčiv.

POZNÁMKA: FOCBP je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

• Neprodělal hysterektomii ani bilaterální ooforektomii ani bilaterální salpingektomii

• Měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících (a proto nebyla přirozeně postmenopauzální déle než 12 měsíců)

  • FOCBP musí mít negativní těhotenský test před registrací do studie
• Poznámka: Těhotenský test v séru nebo moči pro ženy ve fertilním věku. To by mělo být provedeno do 28 dnů před registrací. Těhotenský test bude nutné zopakovat, pokud je cyklus 1 den 1 > 3 dny po registraci. Těhotenský test bude také proveden během udržovací fáze s každým cyklem u žen ve fertilním věku

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří se v současné době účastní nebo se účastnili studie zkoumající látky nebo použili zkušební zařízení během 28 dnů před první dávkou studijní intervence Výjimka: Jsou povoleny produkty CAR-T, které nesplňují specifikace
• Pacienti, kteří byli předtím léčeni látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137) nebo předchozí expozici inhibitorům EZH2

• Pacienti, kteří podstoupili předchozí radioterapii do 14 dnů od zahájení studijní intervence

  • Poznámka: Pacienti se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebují kortikosteroidy; pacienti s radiační pneumonitidou jsou vyloučeni
  • Poznámka: U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) na onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povoleno 1 týdenní vymývání

• Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před první plánovanou dávkou tazemetostatu (tj. cyklus 2, den 1)

  • Poznámka: Menší chirurgický zákrok (např. menší biopsie extrakraniálního místa, zavedení centrálního žilního katétru, revize zkratu) je povolen během 3 týdnů před první plánovanou dávkou tazemetostatu
• Pacienti se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) v anamnéze

• Pacienti se známou anamnézou chronické infekce hepatitidy B (HBV).

  • Poznámka: Pacienti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), užívali antivirovou léčbu po dobu nejméně 4 týdnů a před registrací mají nedetekovatelnou virovou nálož HBV. Pacienti by měli zůstat na antivirové léčbě po celou dobu intervence studie a po dokončení intervence studie by se měli řídit místními pokyny pro antivirovou léčbu HBV
• Pacienti s jakoukoli předchozí anamnézou myeloidních malignit, včetně myelodysplastického syndromu (MDS)/akutní myeloidní leukémie (AML) nebo myeloproliferativního novotvaru (MPN)
• Pacienti s jakoukoli předchozí anamnézou T-buněčného lymfoblastického lymfomu (T-LBL)/T-buněčné akutní lymfoblastické leukémie (T-ALL) nebo B-buněčné akutní lymfoblastické leukémie (B-ALL)
• Pacienti, kteří mají v anamnéze alergické reakce přisuzované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pembrolizumab nebo tazemetostat
• Pacienti užívající léky nebo látky, které jsou inhibitory nebo induktory enzymů CYP450, jsou způsobilí, pokud splňují kritéria

• Pacienti s diagnózou imunodeficience nebo pacienti užívající chronické systémové glukokortikoidy (v dávce přesahující 10 mg denně ekvivalentu prednisonu) během 7 dnů před první dávkou studovaného léku. Výjimky jsou:

  • K modulaci příznaků nežádoucích příhod (AE), u nichž je podezření, že mají imunologickou etiologii nebo souvisí s předchozí terapií CAR T-buňkami
  • Pro prevenci zvracení
  • K premedikaci alergií na intravenózní kontrast
  • K léčbě exacerbací chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) (pouze krátkodobé perorální nebo IV podání v dávkách >10 mg/den ekvivalentu prednisonu)
  • Pro topické použití nebo oční použití
  • Použití intraartikulárního kloubu
  • K inhalaci při léčbě astmatu nebo chronické obstrukční plicní nemoci

• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv)

  • Poznámka: Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena

• Pacienti, kteří dostali živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní intervence

  • Poznámka: Podání usmrcených vakcín je povoleno

• Pacienti, kteří mají v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo mají současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění

  • Poznámka: Pacienti s radiační pneumonitidou jsou vyloučeni
• Pacienti, u kterých je známa další malignita, která progreduje a/nebo dostávají aktivní léčbu. Výjimkou jsou pacienti s bazaliomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže. Kromě toho jsou způsobilé karcinomy in situ, s výjimkou karcinomu in situ močového měchýře, které prošly potenciálně kurativní terapií

• Pacienti, kteří mají nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících:

  • Hypertenze, která není kontrolována léky
  • Probíhající nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
  • Aktivní tuberkulózní bacil (TBC) infekce
  • Historie alogenní transplantace tkáně/pevného orgánu
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání
  • Nestabilní angina pectoris
  • Srdeční arytmie
  • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
  • Jakékoli jiné onemocnění nebo stav, o kterém se ošetřující zkoušející domnívá, že by narušoval dodržování studie nebo by ohrozil bezpečnost pacienta nebo koncové body studie

• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící

  • Poznámka: Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože pembrolizumab je látka třídy D s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky pembrolizumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena pembrolizumabem, a matka by se měla zdržet kojení po dobu 6 měsíců. Tazemetostat by se také neměl používat během těhotenství, protože existuje potenciální riziko teratogenity
• Pacienti se známými aktivními metastázami do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidou
• Pacienti se závažnou hypersenzitivitou (≥ stupeň 3) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
• Pacienti s přítomností jakýchkoli klinicky významných toxicit souvisejících s předchozí protinádorovou léčbou (tj. chemoterapií, imunoterapií a/nebo radioterapií), s výjimkou transplantace nebo CAR-T plánované pro současný protokol, pokud se buď nezměnili na stupeň 1 podle National Cancer Institute Common Terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE) verze 5.0 NEBO jsou klinicky stabilní a již nejsou klinicky významné v době, kdy pacient poskytne dobrovolné písemné informace.
• Pacienti, kteří podstoupili alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu
• Pacienti s neschopností užívat perorální léky NEBO mají malabsorpční syndrom nebo jakýkoli jiný nekontrolovaný gastrointestinální stav (např. nevolnost, průjem, zvracení), který by mohl zhoršit biologickou dostupnost tazemetostatu
• Pacienti s anamnézou nebo současným důkazem jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorních abnormalit nebo jiných okolností, které by mohly zkreslit výsledky studie, narušují účast účastníka po celou dobu trvání studie, takže to není v nejlepším zájmu účastníka k účasti podle názoru ošetřujícího zkoušejícího