Pembrolizumab och Tazemetostat för att övervinna immuntolerans efter ASCT eller CAR T-cellsterapi hos patienter med aggressivt B-cells non-Hodgkins lymfom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha en histopatologiskt bekräftad aggressiv B-cell NHL avsedd för eller för närvarande genomgår standardbehandling ASCT eller CAR T-cellsbehandling.

  • Obs: Patienter bör ha uppfyllt de godkända indikationerna av Food and Drug Administration (FDA) för respektive CAR T-cellkonstruktion som används. Vårdstandard/FDA-godkända CAR-T för denna population inkluderar axicabtagene ciloleucel, tisagenlecleucel eller lisocabtagene maraleucel, vilka alla kan ha använts för denna patient och är beroende av leverantören. Produkter som inte är specifikationerna för dessa respektive CAR Ts kan också användas om de är avsedda för FDA-godkänd indikation i form av utökad tillgång om leverantören anser att produkten erbjuder liknande effektivitet och säkerhet jämfört med kommersiell produkt enligt anvisningar från tillverkaren. För syftet med denna studie bör aggressiva B-cells NHL-histologier överensstämma med etikettindikationerna för respektive CAR-T som används. Följaktligen inkluderar CAR-T kvalificerade histologier följande grupper enligt 2016 års revision av Världshälsoorganisationens (WHO) klassificering av lymfoida neoplasmer Höggradigt B-cellslymfom, med MYC och BCL2 och/eller BCL6 omarrangemang
  • Höggradigt B-cellslymfom, ej specificerat på annat sätt (NOS)
  • Diffust stort B-cellslymfom (DLBCL), NOS
  • Diffust stort B-cellslymfom (DLBCL), NOS; Germinal center B-cell typ** [Se notering nedan]
  • Diffust stort B-cellslymfom (DLBCL), NOS; Icke-groddcentrum B-celltyp** [Se anmärkning nedan]
  • Stort B-cellslymfom med IRF4 omarrangemang (undertyp av DLCBL)
  • T-cell/histiocyt-rik stor B-cells lymfom (undertyp av DLCBL)
  • Primär kutan DLBCL, bentyp (undertyp av DLCBL)
  • Epstein Barr Virus (EBV)+ DLBCL, NOS (undertyp av DLCBL)
  • DLBCL associerad med kronisk inflammation (undertyp av DLCBL)
  • Primärt mediastinalt (tymiskt) stort B-cellslymfom
  • Intravaskulärt stort B-cellslymfom (undertyp av DLCBL)

  • Transformerat indolent B-cellslymfom; Kompositlymfom med aggressiv B-cells-NHL enligt ovan och indolenta lymfom är också tillåtna om de upplevs representera transformation.

    • OBS: * Ursprungscell kommer att bestämmas av Hans kriterier (immunhistokemi). Vi har därför uppdaterat kriterierna för att indikera icke-groddcentrum B-cellstyp för att återspegla detta (snarare än aktiverad B-cell [ABC] subtyp som innebär användning av molekylär testning)
• För CAR T-cellsterapi måste patienter ha metaboliskt aktiv sjukdom på PET/CT före terapi; För ASCT-terapi måste patienterna vara i fullständig remission
• Patienter måste vara ≥ 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke
• Patienter måste uppvisa en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0-1
• Patienter måste ha en förväntad livslängd på mer än 12 veckor
• Absolut neutrofilantal (ANC)* ≥ 500/μL neutrofilantal före antingen inläggning för ASCT eller CAR T-cellsaferes Obs: * Användning av tillväxtfaktor är tillåten om den behandlande läkaren anser att det är kliniskt lämpligt fram till dagen före LDC/ konditionerande kemoterapi (dvs. om de upplevs vara sjukdomsrelaterad) Patienter måste uppfylla parametern vid screening om de är avsedda för ASCT- eller CAR-T-behandling men har ännu inte fått cellterapin. För patienter inskrivna efter att ha fått ASCT- eller CAR T-cellsterapi kommer patienter att vara berättigade om de uppfyller kriterierna på dag 1 av antingen konditionerande kemoterapi (ASCT) eller lymfodpletande kemoterapi (LDC) (CAR-T)
• Trombocyter (PLT) ≥ 50 000/μL inom 14 dagar före antingen inläggning för ASCT eller CAR T-cellsaferes, såvida det inte anses vara relaterat till sjukdom (transfusion ej tillåten inom 7 dagar) Minimikrav för trombocytantal hos personer med benmärgspåverkan vara ≥ 25 000 Patienter måste uppfylla parametern vid screening om de är avsedda för ASCT- eller CAR-T-behandling men ännu inte har fått cellterapin. För patienter inskrivna efter att ha fått ASCT- eller CAR T-cellsterapi kommer patienter att vara berättigade om de uppfyller kriterierna på dag 1 av antingen konditionerande kemoterapi (ASCT) eller lymfodpletande kemoterapi (LDC) (CAR-T)
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x Institutionell övre normalgräns (ULN) (förutom patienter med Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL), ELLER direkt bilirubin ≤ ULN för patienter med totalt bilirubin > 1,5 x ULN. Patienter måste uppfylla parameter vid screening om den är avsedd för ASCT- eller CAR-T-behandling men ännu inte fått det cellulära terapeutiska medlet. För patienter inskrivna efter att ha fått ASCT- eller CAR T-cellsterapi kommer patienter att vara berättigade om de uppfyller kriterierna på dag 1 av antingen konditionerande kemoterapi (ASCT) eller lymfodpletande kemoterapi (LDC) (CAR-T)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) ≤ 2,5 x institutionell ULN Patienter måste uppfylla parametern vid screening om de är avsedda för ASCT- eller CAR-T-behandling men ännu inte har fått cellterapin. För patienter inskrivna efter att ha fått ASCT- eller CAR T-cellsterapi kommer patienter att vara berättigade om de uppfyller kriterierna på dag 1 av antingen konditionerande kemoterapi (ASCT) eller lymfodpletande kemoterapi (LDC) (CAR-T)
• Alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamiskt pyrodruvstransaminas [SGPT]) ≤ 2,5 x institutionell ULN Patienter måste uppfylla parametern vid screening om de är avsedda för ASCT- eller CAR-T-behandling men har ännu inte fått cellterapin. För patienter inskrivna efter att ha fått ASCT- eller CAR T-cellsterapi kommer patienter att vara berättigade om de uppfyller kriterierna på dag 1 av antingen konditionerande kemoterapi (ASCT) eller lymfodpletande kemoterapi (LDC) (CAR-T)
• Kreatininclearance ≥ 30 ml/min uppskattat av Cockcroft-Gault-ekvationen. Patienter måste uppfylla parametern vid screening om de är avsedda för ASCT- eller CAR-T-behandling men ännu inte har fått cellterapin. För patienter inskrivna efter att ha fått ASCT- eller CAR T-cellsterapi kommer patienter att vara berättigade om de uppfyller kriterierna på dag 1 av antingen konditionerande kemoterapi (ASCT) eller lymfodpletande kemoterapi (LDC) (CAR-T)
• International normalized ratio (INR) aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, såvida inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge som INR eller aPTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia. Patienterna måste uppfylla parametern vid screening om de är avsedda för ASCT eller CAR-T-behandling men har ännu inte fått cellterapin. För patienter inskrivna efter att ha fått ASCT- eller CAR T-cellsterapi kommer patienter att vara berättigade om de uppfyller kriterierna på dag 1 av antingen konditionerande kemoterapi (ASCT) eller lymfodpletande kemoterapi (LDC) (CAR-T)

• Patienter med en känd historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion som har odetekterbar HCV-virusmängd vid screening

  • Obs: Patienterna måste ha avslutat kurativ antiviral behandling minst 4 veckor före registrering

• Patienter med känd historia eller nuvarande symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification

  • Obs: För att vara berättigad till denna prövning bör patienter vara klass 2 eller bättre
• Patienter måste ha förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Kvinnor i fertil ålder (FOCBP) utövar antingen fullständig abstinens eller går med på att använda två pålitliga preventivmetoder samtidigt. Detta inkluderar EN effektiv preventivmetod och EN ytterligare effektiv preventivmetod. Kvinnor bör använda effektiva preventivmetoder med början ≥ 28 dagar före påbörjad studiebehandling, under hela studiedeltagandet och i minst 6 månader efter avslutad behandling. Eftersom tazemetostat kan störa hormonella preventivmedel och göra den ineffektiv, skulle adekvat preventivmedel i detta fall bestå av en barriärmetod för preventivmedel eller abstinens.

Om en kvinnlig patient skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att antingen utöva fullständig abstinens eller gå med på att använda en latex eller syntetisk kondom, även med en framgångsrik vasektomi (medicinskt bekräftad azoospermi), under sexuell kontakt med en FOCBP från tidpunkten för informerat samtycke, för varaktigheten av studiedeltagandet (inklusive under dosavbrott) och minst 6 månader efter att studieläkemedlet avbrutits.

Manliga försökspersoner får inte donera sperma eller spermier från den första dosen av tazemetostat, under studiebehandlingen (inklusive under dosavbrott) och under 6 månader efter avslutad behandling med studieläkemedel.

OBS: En FOCBP är vilken kvinna som helst (oavsett sexuell läggning, som har genomgått en tubal ligering eller förblir celibat efter eget val) som uppfyller följande kriterier:

• Har inte genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi

• Har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd (och har därför inte varit naturligt postmenopausal på > 12 månader)

  • FOCBP måste ha ett negativt graviditetstest innan registrering på studien
• Obs: Serum eller urin graviditetstest för kvinnor i fertil ålder. Detta bör utföras inom 28 dagar före registrering. Ett graviditetstest kommer att behöva upprepas om cykel 1 dag 1 är > 3 dagar efter registrering. Graviditetstest kommer också att göras under underhållsfasen med varje cykel, för kvinnor i fertil ålder

Exklusions kriterier:

• Patienter som för närvarande deltar i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 28 dagar före den första dosen av studieintervention. Undantag: CAR-T-produkter utanför specifikation är tillåtna
• Patienter som tidigare har fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX 40, CD137) eller tidigare exponering för EZH2-hämmare

• Patienter som tidigare har fått strålbehandling inom 14 dagar efter start av studieintervention

  • Obs: Patienterna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider; patienter med strålningspneumonit är uteslutna
  • Obs: En 1-veckors tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤ 2 veckors strålbehandling) mot sjukdomar i icke-centrala nervsystemet (CNS)

• Patienter som har genomgått en större operation inom 4 veckor före den första planerade dosen av tazemetostat (dvs. cykel 2, dag 1)

  • Obs: Mindre operationer (t.ex. mindre biopsi av extrakraniell plats, placering av central venkateter, shuntrevision) är tillåten inom 3 veckor före den första planerade dosen av tazemetostat
• Patienter med en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV).

• Patienter med en känd historia av kronisk hepatit B (HBV)-infektion

  • Obs: Patienter som är hepatit B-ytantigen (HBsAg)-positiva, har fått antiviral behandling i minst 4 veckor och har odetekterbar HBV-virusmängd före registreringen är berättigade. Patienterna bör fortsätta med antiviral terapi under hela studieinterventionen och följa lokala riktlinjer för HBV antiviral terapi efter avslutad studieintervention
• Patienter med någon tidigare historia av myeloida maligniteter, inklusive myelodysplastiskt syndrom (MDS)/akut myeloid leukemi (AML) eller myeloproliferativ neoplasm (MPN)
• Patienter med någon tidigare historia av T-cellslymfoblastisk lymfom (T-LBL)/T-cells akut lymfatisk leukemi (T-ALL) eller akut lymfatisk B-cell leukemi (B-ALL)
• Patienter som har en historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som pembrolizumab eller tazemetostat
• Patienter som får mediciner eller substanser som hämmar eller inducerar CYP450-enzymer är berättigade så länge de uppfyller kriterierna

• Patienter med diagnosen immunbrist eller patienter som får kroniska systemiska glukokortikoider (i doser överstigande 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Undantag är:

  • För att modulera symtom på en biverkning (AE) som misstänks ha en immunologisk etiologi eller relaterad till tidigare CAR T-cellsterapi
  • För att förebygga kräkningar
  • För att premedicinera för IV kontrastallergier
  • För att behandla exacerbationer av kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) (endast kortvarig oral eller intravenös användning i doser >10 mg/dag prednisonekvivalenter)
  • För lokal användning eller okulär användning
  • Intraartikulär ledanvändning
  • För inhalation vid behandling av astma eller kronisk obstruktiv lungsjukdom

• Patienter som har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel)

  • Obs: Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten

• Patienter som har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieinterventionen

  • Obs: Administrering av dödade vacciner är tillåtet

• Patienter som har en historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom

  • Obs: Patienter med strålningspneumonit är uteslutna
• Patienter som har känt till ytterligare malignitet som fortskrider och/eller som får aktiv terapi. Undantag är patienter med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden. Dessutom är carcinom in situ, exklusive carcinom in situ i urinblåsan, som har genomgått potentiellt botande terapi berättigade

• Patienter som har en okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till något av följande:

  • Hypertoni som inte kontrolleras med medicin
  • Pågående eller aktiv infektion som kräver systemisk behandling
  • Aktiv tuberkulosbacill (TB) infektion
  • Historik om allogen vävnad/fast organtransplantation
  • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
  • Instabil angina pectoris
  • Hjärtarytmi
  • Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
  • Alla andra sjukdomar eller tillstånd som den behandlande utredaren anser skulle störa studieöverensstämmelsen eller skulle äventyra patientens säkerhet eller studieresultat

• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar

  • Obs: Gravida kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom pembrolizumab är ett klass D-medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med pembrolizumab, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med pembrolizumab och mamman ska avstå från amning i 6 månader. Tazemetostat ska inte heller användas under graviditet eftersom det finns en potentiell risk för teratogenicitet
• Patienter med kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit
• Patienter med svår överkänslighet (≥ grad 3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen.
• Patienter med förekomst av kliniskt signifikanta toxiciteter relaterade till tidigare anticancerbehandling (d.v.s. kemoterapi, immunterapi och/eller strålbehandling), exklusive transplantation eller CAR-T planerad för nuvarande protokoll, såvida de inte antingen har bestämt sig till grad 1 enligt National Cancer Institute Common Terminologikriterier för biverkningar (CTCAE) version 5.0 ELLER är kliniskt stabila och inte längre kliniskt signifikanta vid den tidpunkt då patienten lämnar frivillig skriftlig information
• Patienter som har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation
• Patienter med oförmåga att ta oral medicin ELLER har malabsorptionssyndrom eller något annat okontrollerat gastrointestinalt tillstånd (t.ex. illamående, diarré, kräkningar) som kan försämra biotillgängligheten av tazemetostat
• Patienter med en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse eller annan omständighet som kan förvirra studiens resultat, stör deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, så att det inte är i det bästa intresset. av deltagaren att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning