Pembrolizumabe e tazemetostato para superar a tolerância imunológica após ASCT ou terapia com células T CAR em pacientes com linfoma não-Hodgkin agressivo de células B

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter um LNH agressivo de células B confirmado histopatologicamente, destinado ou atualmente em tratamento padrão de ASCT ou terapia com células T CAR.

  • Observação: os pacientes devem atender às indicações aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) para a respectiva construção de células T CAR em uso. Os CAR-Ts padrão de tratamento/FDA aprovados para esta população incluem axicabtagene ciloleucel, tisagenlecleucel ou lisocabtagene maraleucel, qualquer um dos quais pode ter sido usado para esses pacientes e depende do provedor. Produtos fora das especificações desses respectivos CAR Ts também podem ser utilizados se destinados à indicação aprovada pela FDA por meio de acesso expandido se o fornecedor achar que o produto oferece eficácia e segurança semelhantes em comparação ao produto comercial, de acordo com as orientações fornecidas pelo fabricante. Para os fins deste estudo, as histologias agressivas de LNH de células B devem estar em conformidade com as indicações do rótulo para o respectivo CAR-T utilizado. Assim, as histologias elegíveis para CAR-T incluem os seguintes grupos, de acordo com a revisão de 2016 da classificação de neoplasias linfóides da Organização Mundial da Saúde (OMS) Linfoma de células B de alto grau, com rearranjos MYC e BCL2 e/ou BCL6
  • Linfoma de células B de alto grau, sem outra especificação (NOS)
  • Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), NOS
  • Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), NOS; Tipo de célula B do centro germinativo ** [Consulte a nota abaixo]
  • Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), NOS; Tipo de célula B com centro não germinativo ** [Consulte a nota abaixo]
  • Linfoma de grandes células B com rearranjo IRF4 (subtipo de DLCBL)
  • Linfoma de grandes células B rico em células T/histiócitos (subtipo de DLCBL)
  • DLBCL cutâneo primário, tipo perna (subtipo de DLCBL)
  • Vírus Epstein Barr (EBV)+ DLBCL, NOS (subtipo de DLCBL)
  • DLBCL associado à inflamação crônica (subtipo de DLCBL)
  • Linfoma primário de grandes células B do mediastino (tímico)
  • Linfoma intravascular de grandes células B (subtipo de DLCBL)

  • Linfoma indolente transformado de células B; linfomas compostos com LNH agressivo de células B, conforme descrito acima, e linfomas indolentes também são permitidos se forem considerados como representando transformação.

    • NOTA: * A célula de origem será determinada pelos critérios de Hans (imuno-histoquímica). Portanto, atualizamos os critérios para indicar o tipo de células B com centro não germinativo para refletir isso (em vez do subtipo de células B ativadas [ABC], que implica o uso de testes moleculares)
• Para a terapia com células T CAR, os pacientes devem ter doença metabolicamente ativa na PET/CT antes da terapia; Para a terapia ASCT, os pacientes devem estar em remissão completa
• Os pacientes devem ter idade ≥ 18 anos no dia da assinatura do consentimento informado
• Os pacientes devem apresentar um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida superior a 12 semanas
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)* ≥ 500/μL contagem de neutrófilos antes da admissão para ASCT ou aférese de células T CAR Nota: * O uso de fator de crescimento é permitido se considerado clinicamente apropriado pelo médico assistente até o dia anterior ao LDC/ quimioterapia de condicionamento (ou seja, se for considerada relacionada à doença) Os pacientes devem atender ao parâmetro na triagem se forem destinados ao tratamento ASCT ou CAR-T, mas ainda não receberam a terapêutica celular. Para pacientes inscritos após receber terapia com células T ASCT ou CAR, os pacientes serão elegíveis se atenderem aos critérios no dia 1 de quimioterapia condicionante (ASCT) ou quimioterapia linfodepletora (LDC) (CAR-T)
• Plaquetas (PLT) ≥ 50.000/μL dentro de 14 dias antes da admissão para ASCT ou aférese de células T CAR, a menos que seja considerado relacionado à doença (transfusão não permitida dentro de 7 dias) O requisito mínimo de contagem de plaquetas naqueles com envolvimento da medula óssea será ser ≥ 25.000 Os pacientes devem atender ao parâmetro na triagem se forem destinados ao tratamento ASCT ou CAR-T, mas ainda não receberam a terapêutica celular. Para pacientes inscritos após receber terapia com células T ASCT ou CAR, os pacientes serão elegíveis se atenderem aos critérios no dia 1 de quimioterapia condicionante (ASCT) ou quimioterapia linfodepletora (LDC) (CAR-T)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN) (exceto pacientes com Síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL), OU bilirrubina direta ≤ LSN para pacientes com bilirrubina total > 1,5 x LSN Os pacientes devem atender aos parâmetro na triagem se for destinado ao tratamento ASCT ou CAR-T, mas ainda não recebeu a terapêutica celular. Para pacientes inscritos após receber terapia com células T ASCT ou CAR, os pacientes serão elegíveis se atenderem aos critérios no dia 1 de quimioterapia condicionante (ASCT) ou quimioterapia linfodepletora (LDC) (CAR-T)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico oxaloacética sérica [SGOT]) ≤ 2,5 x LSN institucional Os pacientes devem atender ao parâmetro na triagem se forem destinados ao tratamento ASCT ou CAR-T, mas ainda não receberam a terapêutica celular. Para pacientes inscritos após receber terapia com células T ASCT ou CAR, os pacientes serão elegíveis se atenderem aos critérios no dia 1 de quimioterapia condicionante (ASCT) ou quimioterapia linfodepletora (LDC) (CAR-T)
• Alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmica pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 2,5 x LSN institucional Os pacientes devem atender ao parâmetro na triagem se forem destinados ao tratamento ASCT ou CAR-T, mas ainda não receberam a terapêutica celular. Para pacientes inscritos após receber terapia com células T ASCT ou CAR, os pacientes serão elegíveis se atenderem aos critérios no dia 1 de quimioterapia condicionante (ASCT) ou quimioterapia linfodepletora (LDC) (CAR-T)
• Clearance de creatinina ≥ 30 mL/min estimado pela equação de Cockcroft-Gault Os pacientes devem atender ao parâmetro na triagem se forem destinados ao tratamento ASCT ou CAR-T, mas ainda não receberam a terapêutica celular. Para pacientes inscritos após receber terapia com células T ASCT ou CAR, os pacientes serão elegíveis se atenderem aos critérios no dia 1 de quimioterapia condicionante (ASCT) ou quimioterapia linfodepletora (LDC) (CAR-T)
• Tempo de tromboplastina parcial ativada pela razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o INR ou o aPTT estejam dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes. ou tratamento CAR-T, mas ainda não receberam a terapêutica celular. Para pacientes inscritos após receber terapia com células T ASCT ou CAR, os pacientes serão elegíveis se atenderem aos critérios no dia 1 de quimioterapia condicionante (ASCT) ou quimioterapia linfodepletora (LDC) (CAR-T)

• Pacientes com história conhecida de infecção pelo vírus da hepatite C (VHC) que apresentam carga viral de VHC indetectável na triagem

  • Observação: os pacientes devem ter concluído a terapia antiviral curativa pelo menos 4 semanas antes do registro

• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ser submetidos a uma avaliação clínica do risco da função cardíaca usando a Classificação Funcional da New York Heart Association

  • Nota: Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes devem ser de classe 2 ou superior
• Os pacientes devem ter a capacidade de compreender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Mulheres com potencial para engravidar (FOCBP) praticam abstinência completa ou concordam em usar dois métodos contraceptivos confiáveis ​​simultaneamente. Isso inclui UM método contraceptivo eficaz e UM método contraceptivo eficaz adicional. As mulheres devem usar métodos contraceptivos eficazes começando ≥ 28 dias antes do início do tratamento do estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 6 meses após a conclusão da terapia. Como o tazemetostato pode interferir na contracepção hormonal e torná-la ineficaz, a contracepção adequada neste caso consistiria num método de barreira de controlo da natalidade ou abstinência.

Se uma paciente engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.

Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em praticar abstinência completa ou concordar em usar preservativo de látex ou sintético, mesmo com uma vasectomia bem-sucedida (azoospermia clinicamente confirmada), durante o contato sexual com um FOCBP a partir do momento do consentimento informado, para o duração da participação no estudo (inclusive durante interrupções da dose) e pelo menos 6 meses após a descontinuação do medicamento em estudo.

Os indivíduos do sexo masculino não devem doar sêmen ou esperma da primeira dose de tazemetostato, durante o tratamento do estudo (incluindo durante as interrupções da dose) e por 6 meses após a descontinuação dos medicamentos do estudo.

NOTA: Um FOCBP é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, tendo sido submetida a uma laqueadura ou permanecendo celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios:

• Não foi submetido a histerectomia ou ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral

• Teve menstruação em qualquer momento nos últimos 12 meses consecutivos (e, portanto, não esteve naturalmente na pós-menopausa por > 12 meses)

  • O FOCBP deve ter um teste de gravidez negativo antes do registro no estudo
• Nota: Teste de gravidez de soro ou urina para mulheres com potencial para engravidar. Isso deve ser realizado até 28 dias antes do registro. Um teste de gravidez precisará ser repetido se o ciclo 1 dia 1 for > 3 dias após o registro. O teste de gravidez também será feito durante a fase de manutenção de cada ciclo, para mulheres com potencial para engravidar

Critério de exclusão:

• Pacientes que estão atualmente participando ou participaram de um estudo de um agente experimental ou que usaram um dispositivo experimental dentro de 28 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo Exceção: Produtos CAR-T fora das especificações são permitidos
• Pacientes que receberam terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibidor (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137) ou exposição prévia a inibidores de EZH2

• Pacientes que receberam radioterapia prévia dentro de 14 dias do início da intervenção do estudo

  • Nota: os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitando de corticosteróides; pacientes com pneumonite por radiação são excluídos
  • Nota: É permitido um intervalo de 1 semana para radiação paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central (SNC).

• Pacientes que foram submetidos a uma cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores à primeira dose planejada de tazemetostato (ou seja, ciclo 2, dia 1)

  • Nota: Pequenas cirurgias (por exemplo, pequenas biópsias de sítio extracraniano, colocação de cateter venoso central, revisão de shunt) são permitidas dentro de 3 semanas antes da primeira dose planejada de tazemetostato
• Pacientes com história conhecida de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)

• Pacientes com história conhecida de infecção crônica por hepatite B (HBV)

  • Nota: Pacientes com antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo, que receberam terapia antiviral por pelo menos 4 semanas e têm carga viral de HBV indetectável antes do registro são elegíveis. Os pacientes devem permanecer em terapia antiviral durante toda a intervenção do estudo e seguir as diretrizes locais para terapia antiviral contra HBV após a conclusão da intervenção do estudo
• Pacientes com qualquer história prévia de malignidades mieloides, incluindo síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mieloide aguda (LMA) ou neoplasia mieloproliferativa (NMP)
• Pacientes com qualquer história prévia de linfoma linfoblástico de células T (LBL-T)/leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) ou leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B)
• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao pembrolizumabe ou tazemetostato
• Pacientes que recebem medicamentos ou substâncias inibidoras ou indutoras das enzimas CYP450 são elegíveis, desde que atendam aos critérios

• Pacientes com diagnóstico de imunodeficiência ou pacientes recebendo glicocorticóides sistêmicos crônicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo. As exceções são:

  • Para modular os sintomas de um evento adverso (EA) suspeito de ter etiologia imunológica ou relacionado à terapia anterior com células T CAR
  • Para a prevenção de êmese
  • Para pré-medicar alergias ao contraste intravenoso
  • Para tratar exacerbações da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) (apenas uso oral ou intravenoso de curto prazo em doses >10 mg/dia equivalente a prednisona)
  • Para uso tópico ou uso ocular
  • Uso articular intra-articular
  • Para inalação no tratamento da asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica

• Pacientes com doença autoimune ativa que necessitaram de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou medicamentos imunossupressores)

  • Nota: A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteróides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida

• Pacientes que receberam uma vacina viva ou vacina viva atenuada 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo

  • Nota: A administração de vacinas mortas é permitida

• Pacientes com histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitaram de esteróides ou que tenham pneumonite/doença pulmonar intersticial atual

  • Nota: Pacientes com pneumonite por radiação são excluídos
• Pacientes que apresentam malignidade adicional conhecida que está progredindo e/ou recebendo terapia ativa. As exceções são pacientes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele. Além disso, o carcinoma in situ, excluindo o carcinoma in situ da bexiga, que foi submetido a terapia potencialmente curativa é elegível

• Pacientes que têm uma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a qualquer um dos seguintes:

  • Hipertensão que não é controlada com medicamentos
  • Infecção contínua ou ativa que requer tratamento sistêmico
  • Infecção ativa pelo bacilo da tuberculose (TB)
  • História de transplante alogênico de tecido/órgão sólido
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de peito instável
  • Arritmia cardíaca
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
  • Qualquer outra doença ou condição que o investigador responsável pelo tratamento considere que interferiria na adesão ao estudo ou comprometeria a segurança do paciente ou os desfechos do estudo

• Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando

  • Nota: As mulheres grávidas estão excluídas deste estudo porque o pembrolizumabe é um agente de Classe D com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Dado que existe um risco desconhecido, mas potencial, de acontecimentos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com pembrolizumab, a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada com pembrolizumab e a mãe deve abster-se de amamentar durante 6 meses. O tazemetostato também não deve ser utilizado durante a gravidez porque existe risco potencial de teratogenicidade
• Pacientes com metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa
• Pacientes com hipersensibilidade grave (≥ grau 3) ao pembrolizumab e/ou a qualquer um dos seus excipientes.
• Pacientes com presença de qualquer toxicidade clinicamente significativa relacionada ao tratamento anticâncer anterior (ou seja, quimioterapia, imunoterapia e/ou radioterapia), excluindo transplante ou CAR-T planejado para o protocolo atual, a menos que tenham resolvido para grau 1 de acordo com o National Cancer Institute Common Critérios de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) versão 5.0 OU estão clinicamente estáveis ​​e não são mais clinicamente significativos no momento em que o paciente fornece informação voluntária por escrito
• Pacientes que tiveram um transplante alogênico de tecido/órgão sólido
• Pacientes com incapacidade de tomar medicação oral OU com síndrome de má absorção ou qualquer outra condição gastrointestinal não controlada (por exemplo, náusea, diarreia, vômito) que possa prejudicar a biodisponibilidade do tazemetostato
• Pacientes com histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo, interfira na participação do participante durante toda a duração do estudo, de modo que não seja do melhor interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento