Le pembrolizumab et le tazémétostat pour surmonter la tolérance immunitaire après une thérapie par cellules ASCT ou CAR T chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien agressif à cellules B

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un LNH agressif à cellules B confirmé histopathologiquement destiné ou subissant actuellement une thérapie par cellules ASCT ou CAR T standard.

  • Remarque : Les patients doivent avoir satisfait aux indications approuvées par la Food and Drug Administration (FDA) pour la construction de cellules CAR T respective utilisée. Les CAR-T standard de soins/approuvés par la FDA pour cette population comprennent l'axicabtagene ciloleucel, le tisagenlecleucel ou le lisocabtagene maraleucel, dont chacun peut avoir été utilisé pour ces patients et dépend du prestataire. Les produits hors spécifications de ces CAR T respectifs peuvent également être utilisés s'ils sont destinés à une indication approuvée par la FDA via un accès élargi si le fournisseur estime que le produit offre une efficacité et une sécurité similaires à celles d'un produit commercial, conformément aux directives fournies par le fabricant. Aux fins de cette étude, les histologies agressives du LNH à cellules B doivent être conformes aux indications de l'étiquette du CAR-T respectif utilisé. En conséquence, les histologies éligibles au CAR-T incluent les groupes suivants selon la révision de 2016 de la classification des néoplasmes lymphoïdes de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) Lymphome à cellules B de haut grade, avec réarrangements MYC et BCL2 et/ou BCL6
  • Lymphome à cellules B de haut grade, non spécifié ailleurs (NOS)
  • Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), SAI
  • Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), SAI ; Type de cellule B du centre germinal** [Voir la note ci-dessous]
  • Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), SAI ; Type de cellule B centrale non germinale** [Voir la note ci-dessous]
  • Lymphome à grandes cellules B avec réarrangement IRF4 (sous-type de DLCBL)
  • Lymphome à grandes cellules B riche en cellules T/histiocytes (sous-type de DLCBL)
  • DLBCL cutané primaire, type jambe (sous-type de DLCBL)
  • Virus Epstein Barr (EBV)+ DLBCL, NOS (sous-type de DLCBL)
  • DLBCL associé à une inflammation chronique (sous-type de DLCBL)
  • Lymphome médiastinal primitif (thymique) à grandes cellules B
  • Lymphome intravasculaire à grandes cellules B (sous-type de DLCBL)

  • Lymphome indolent transformé à cellules B ; les lymphomes composites avec un LNH agressif à cellules B comme indiqué ci-dessus et les lymphomes indolents sont également autorisés s'ils sont considérés comme représentant une transformation.

    • REMARQUE : * La cellule d'origine sera déterminée selon les critères de Hans (immunohistochimie). Nous avons donc mis à jour les critères pour indiquer le type de lymphocytes B non germinaux afin de refléter cela (plutôt que le sous-type de lymphocytes B activés [ABC], ce qui implique l'utilisation de tests moléculaires).
• Pour la thérapie par cellules CAR T, les patients doivent avoir une maladie métaboliquement active en TEP/TDM avant le traitement ; Pour le traitement ASCT, les patients doivent être en rémission complète
• Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé
• Les patients doivent présenter un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
• Les patients doivent avoir une espérance de vie supérieure à 12 semaines
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC)* ≥ 500/μL nombre de neutrophiles avant l'admission pour ASCT ou CAR T-aphérèse des cellules Remarque : * L'utilisation du facteur de croissance est autorisée si elle est jugée cliniquement appropriée par le médecin traitant jusqu'à la veille du LDC/ chimiothérapie de conditionnement (c'est-à-dire si elle est considérée comme liée à la maladie) Les patients doivent répondre au paramètre lors du dépistage s'ils sont destinés à un traitement ASCT ou CAR-T mais n'ont pas encore reçu la thérapie cellulaire. Pour les patients inscrits après avoir reçu une thérapie par cellules ASCT ou CAR T, les patients seront éligibles s'ils répondent aux critères au jour 1 de la chimiothérapie de conditionnement (ASCT) ou de la chimiothérapie lymphodéplétive (LDC) (CAR-T).
• Plaquettes (PLT) ≥ 50 000/μL dans les 14 jours précédant l'admission pour ASCT ou CAR T-aphérèse des cellules, sauf si cela est considéré comme lié à une maladie (transfusion non autorisée dans les 7 jours). L'exigence minimale de numération plaquettaire chez les personnes présentant une atteinte médullaire sera être ≥ 25 000 Les patients doivent répondre au paramètre lors du dépistage s'ils sont destinés à un traitement ASCT ou CAR-T mais n'ont pas encore reçu la thérapeutique cellulaire. Pour les patients inscrits après avoir reçu une thérapie par cellules ASCT ou CAR T, les patients seront éligibles s'ils répondent aux critères au jour 1 de la chimiothérapie de conditionnement (ASCT) ou de la chimiothérapie lymphodéplétive (LDC) (CAR-T).
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) institutionnelle (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL), OU bilirubine directe ≤ LSN pour les patients avec une bilirubine totale > 1,5 x LSN. paramètre lors du dépistage s'il est destiné à un traitement ASCT ou CAR-T mais n'a pas encore reçu la thérapeutique cellulaire. Pour les patients inscrits après avoir reçu une thérapie par cellules ASCT ou CAR T, les patients seront éligibles s'ils répondent aux critères au jour 1 de la chimiothérapie de conditionnement (ASCT) ou de la chimiothérapie lymphodéplétive (LDC) (CAR-T).
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) ≤ 2,5 x LSN institutionnelle. Les patients doivent répondre au paramètre lors du dépistage s'ils sont destinés à un traitement ASCT ou CAR-T mais n'ont pas encore reçu la thérapeutique cellulaire. Pour les patients inscrits après avoir reçu une thérapie par cellules ASCT ou CAR T, les patients seront éligibles s'ils répondent aux critères au jour 1 de la chimiothérapie de conditionnement (ASCT) ou de la chimiothérapie lymphodéplétive (LDC) (CAR-T).
• Alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) ≤ 2,5 x LSN institutionnelle. Les patients doivent répondre au paramètre lors du dépistage s'ils sont destinés à un traitement ASCT ou CAR-T mais n'ont pas encore reçu la thérapie cellulaire. Pour les patients inscrits après avoir reçu une thérapie par cellules ASCT ou CAR T, les patients seront éligibles s'ils répondent aux critères au jour 1 de la chimiothérapie de conditionnement (ASCT) ou de la chimiothérapie lymphodéplétive (LDC) (CAR-T).
• Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min estimée par l'équation de Cockcroft-Gault. Les patients doivent répondre au paramètre lors du dépistage s'ils sont destinés à un traitement ASCT ou CAR-T mais n'ont pas encore reçu la thérapie cellulaire. Pour les patients inscrits après avoir reçu une thérapie par cellules ASCT ou CAR T, les patients seront éligibles s'ils répondent aux critères au jour 1 de la chimiothérapie de conditionnement (ASCT) ou de la chimiothérapie lymphodéplétive (LDC) (CAR-T).
• Rapport international normalisé (INR) temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que l'INR ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants. Les patients doivent répondre au paramètre lors du dépistage s'ils sont destinés à l'ASCT. ou un traitement CAR-T mais n'ont pas encore reçu la thérapie cellulaire. Pour les patients inscrits après avoir reçu une thérapie par cellules ASCT ou CAR T, les patients seront éligibles s'ils répondent aux critères au jour 1 de la chimiothérapie de conditionnement (ASCT) ou de la chimiothérapie lymphodéplétive (LDC) (CAR-T).

• Patients ayant des antécédents connus d’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) et dont la charge virale VHC est indétectable lors du dépistage

  • Remarque : les patients doivent avoir terminé un traitement antiviral curatif au moins 4 semaines avant l'inscription.

• Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation des risques cliniques de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association.

  • Remarque : Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2 ou supérieure.
• Les patients doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit
• Les femmes en âge de procréer (FOCBP) pratiquent une abstinence complète ou acceptent d'utiliser simultanément deux méthodes de contraception fiables. Cela comprend UNE méthode de contraception efficace et UNE méthode contraceptive efficace supplémentaire. Les femmes doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces ≥ 28 jours avant le début du traitement à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement. Comme le tazémétostat peut interférer avec la contraception hormonale et la rendre inefficace, une contraception adéquate dans ce cas consisterait en une méthode barrière de contrôle des naissances ou d'abstinence.

Si une patiente tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter soit de pratiquer une abstinence complète, soit d'utiliser un préservatif en latex ou synthétique, même en cas de vasectomie réussie (azoospermie médicalement confirmée), lors d'un contact sexuel avec un FOCBP à partir du moment du consentement éclairé, pour le durée de la participation à l'étude (y compris pendant les interruptions de traitement) et au moins 6 mois après l'arrêt du médicament à l'étude.

Les sujets masculins ne doivent pas donner de sperme ou de sperme dès la première dose de tazémétostat, pendant le traitement à l'étude (y compris pendant les interruptions de dose) et pendant 6 mois après l'arrêt des médicaments à l'étude.

REMARQUE : Une FOCBP est toute femme (indépendamment de son orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) qui répond aux critères suivants :

• N'a pas subi d'hystérectomie, d'ovariectomie bilatérale ou de salpingectomie bilatérale

• A eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents (et n'a donc pas été naturellement ménopausée depuis > 12 mois)

  • FOCBP doit avoir un test de grossesse négatif avant l'inscription à l'étude
• Remarque : Test de grossesse sérique ou urinaire pour les femmes en âge de procréer. Cela doit être effectué dans les 28 jours précédant l’inscription. Un test de grossesse devra être répété si le cycle 1 jour 1 est > 3 jours après l'enregistrement. Un test de grossesse sera également effectué pendant la phase d'entretien à chaque cycle, pour les femmes en âge de procréer.

Critère d'exclusion:

• Patients qui participent actuellement ou ont participé à une étude sur un agent expérimental ou qui ont utilisé un dispositif expérimental dans les 28 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude. Exception : les produits CAR-T non conformes aux spécifications sont autorisés.
• Patients ayant déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par ex. CTLA-4, OX 40, CD137) ou exposition antérieure à des inhibiteurs d'EZH2

• Patients ayant déjà reçu une radiothérapie dans les 14 jours suivant le début de l'intervention de l'étude

  • Remarque : les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations et ne pas avoir besoin de corticostéroïdes ; les patients atteints de pneumopathie radique sont exclus
  • Remarque : Un sevrage d'une semaine est autorisé en cas de radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie du système nerveux non central (SNC).

• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première dose prévue de tazémétostat (c.-à-d. cycle 2, jour 1)

  • Remarque : une intervention chirurgicale mineure (p. ex., biopsie mineure du site extracrânien, mise en place d'un cathéter veineux central, révision du shunt) est autorisée dans les 3 semaines précédant la première dose prévue de tazémétostat.
• Patients ayant des antécédents connus d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)

• Patients ayant des antécédents connus d’infection chronique par l’hépatite B (VHB)

  • Remarque : les patients qui sont positifs à l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs), qui ont reçu un traitement antiviral pendant au moins 4 semaines et qui ont une charge virale VHB indétectable avant l'enregistrement sont éligibles. Les patients doivent rester sous traitement antiviral tout au long de l'intervention de l'étude et suivre les directives locales pour le traitement antiviral contre le VHB après la fin de l'intervention de l'étude.
• Patients ayant des antécédents de tumeurs malignes myéloïdes, y compris le syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LAM) ou le néoplasme myéloprolifératif (MPN)
• Patients ayant des antécédents de lymphome lymphoblastique à cellules T (LBL-T)/leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T (LAL-T) ou de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B (LAL-B)
• Patients ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle du pembrolizumab ou du tazémétostat
• Les patients recevant des médicaments ou des substances inhibiteurs ou inducteurs des enzymes CYP450 sont éligibles à condition qu'ils répondent aux critères.

• Patients avec un diagnostic d'immunodéficience ou patients recevant des glucocorticoïdes systémiques chroniques (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Les exceptions sont :

  • Pour moduler les symptômes d'un événement indésirable (EI) soupçonné d'avoir une étiologie immunologique ou lié à un traitement antérieur par cellules CAR T
  • Pour la prévention des vomissements
  • En prémédication pour les allergies aux produits de contraste IV
  • Pour traiter les exacerbations de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) (uniquement utilisation orale ou IV à court terme à des doses > 10 mg/jour d'équivalent prednisone)
  • Pour usage topique ou oculaire
  • Utilisation articulaire intra-articulaire
  • Pour inhalation dans le traitement de l'asthme ou de la maladie pulmonaire obstructive chronique

• Patients atteints d'une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs)

  • Remarque : un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou traitement physiologique de remplacement par corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique et est autorisé.

• Patients ayant reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude

  • Remarque : L'administration de vaccins tués est autorisée

• Patients ayant des antécédents de pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle (non infectieuse) ayant nécessité des stéroïdes ou ayant actuellement une pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle

  • Remarque : les patients atteints de pneumopathie radique sont exclus
• Patients ayant connu une tumeur maligne supplémentaire en progression et/ou recevant un traitement actif. Les exceptions sont les patients atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau. De plus, les carcinomes in situ, à l'exclusion des carcinomes in situ de la vessie, ayant subi un traitement potentiellement curatif sont éligibles.

• Patients souffrant d'une maladie intercurrente incontrôlée, y compris, sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

  • Hypertension non contrôlée par des médicaments
  • Infection en cours ou active nécessitant un traitement systémique
  • Infection active par le bacille tuberculeux (TB)
  • Antécédents de greffe de tissu allogénique/d’organe solide
  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
  • Angine de poitrine instable
  • Arythmie cardiaque
  • Maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences des études
  • Toute autre maladie ou condition qui, selon l'investigateur traitant, interférerait avec la conformité à l'étude ou compromettrait la sécurité du patient ou les paramètres de l'étude.

• Patientes enceintes ou allaitantes

  • Remarque : les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le pembrolizumab est un agent de classe D susceptible d'avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par pembrolizumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par pembrolizumab et la mère doit s'abstenir d'allaiter pendant 6 mois. Le tazémétostat ne doit pas non plus être utilisé pendant la grossesse en raison du risque potentiel de tératogénicité.
• Patients présentant des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse
• Patients présentant une hypersensibilité sévère (≥ grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients.
• Patients présentant des toxicités cliniquement significatives liées à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire chimiothérapie, immunothérapie et/ou radiothérapie), à ​​l'exclusion de la transplantation ou du CAR-T prévu pour le protocole actuel, à moins qu'ils n'aient résolu le grade 1 selon le National Cancer Institute Common Les critères terminologiques pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0 OU sont cliniquement stables et ne sont plus cliniquement significatifs au moment où le patient fournit volontairement des informations écrites.
• Patients ayant subi une greffe allogénique de tissu/organe solide
• Patients incapables de prendre des médicaments par voie orale OU présentant un syndrome de malabsorption ou toute autre affection gastro-intestinale incontrôlée (par exemple, nausées, diarrhée, vomissements) pouvant altérer la biodisponibilité du tazémétostat.
• Les patients ayant des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie, anomalie de laboratoire ou autre circonstance susceptible de fausser les résultats de l'étude, interfèrent avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, de sorte que cela ne soit pas dans le meilleur intérêt. du participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant