Пембролизумаб и таземетостат преодолевают иммунную толерантность после ASCT или CAR T-клеточной терапии у пациентов с агрессивной B-клеточной неходжкинской лимфомой

Критерии включения:

• У пациентов должна быть гистопатологически подтвержденная агрессивная В-клеточная НХЛ, предназначенная или в настоящее время проходящая стандартное лечение ASCT или CAR T-клеточная терапия.

  • Примечание. Пациенты должны соответствовать одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) показаниям к использованию соответствующей конструкции CAR Т-клеток. Стандарты лечения/одобренные FDA CAR-T для этой группы населения включают аксикабтаген цилолеуцел, тисагенлеклейцел или лизокабтаген маралеуцел, любой из которых мог использоваться для этих пациентов и зависит от поставщика. Продукты, не соответствующие спецификациям соответствующих CAR T, также могут использоваться, если они предназначены для одобренных FDA показаний, путем расширенного доступа, если поставщик считает, что продукт обеспечивает аналогичную эффективность и безопасность по сравнению с коммерческим продуктом в соответствии с рекомендациями производителя. Для целей настоящего исследования гистологии агрессивной B-клеточной НХЛ должны соответствовать указаниям на этикетке для соответствующего используемого CAR-T. Соответственно, гистологии, подходящие для CAR-T, включают следующие группы в соответствии с пересмотренной классификацией лимфоидных новообразований Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 г. В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с перестройками MYC и BCL2 и/или BCL6.
  • В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, не уточненная иначе (БДУ)
  • Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДКБКЛ), БДУ
  • Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДКБКЛ), БДУ; Тип B-клеток зародышевого центра** [см. примечание ниже]
  • Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДКБКЛ), БДУ; Тип B-клеток негерминального центра** [см. примечание ниже]
  • Крупноклеточная В-клеточная лимфома с реаранжировкой IRF4 (подтип DLCBL)
  • Крупноклеточная В-клеточная лимфома, богатая Т-клетками/гистиоцитами (подтип DLCBL)
  • Первичная кожная DLBCL, тип ноги (подтип DLCBL)
  • Вирус Эпштейна-Барра (EBV) + DLBCL, БДУ (подтип DLCBL)
  • DLBCL, связанный с хроническим воспалением (подтип DLCBL)
  • Первичная медиастинальная (тимическая) крупноклеточная В-клеточная лимфома
  • Внутрисосудистая крупноклеточная В-клеточная лимфома (подтип DLCBL)

  • Трансформированная индолентная В-клеточная лимфома; сложные лимфомы с агрессивной В-клеточной НХЛ, как описано выше, и индолентные лимфомы также допустимы, если они представляют собой трансформацию.

    • ПРИМЕЧАНИЕ. * Происхождение клеток будет определяться по критериям Ганса (иммуногистохимия). Поэтому мы обновили критерии, чтобы указать тип B-клеток негерминального центра, чтобы отразить это (а не подтип активированных B-клеток [ABC], который предполагает использование молекулярного тестирования).
• Для терапии CAR Т-клетками у пациентов должно быть метаболически активное заболевание по данным ПЭТ/КТ до начала терапии; Для проведения АСКТ-терапии пациенты должны находиться в полной ремиссии.
• Возраст пациентов должен быть ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия.
• Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–1.
• Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни более 12 недель.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК)* ≥ 500/мкл. Число нейтрофилов до госпитализации для проведения ТГСК или CAR Т-клеточного афереза. кондиционирующая химиотерапия (т.е. если предполагается, что она связана с заболеванием). Пациенты должны соответствовать этому параметру при скрининге, если они предназначены для лечения ASCT или CAR-T, но еще не получали клеточную терапию. Пациенты, зачисленные после прохождения ASCT или CAR T-клеточной терапии, будут иметь право на участие в программе, если в первый день они соответствуют критериям либо кондиционирующей химиотерапии (ASCT), либо лимфодеплетирующей химиотерапии (LDC) (CAR-T).
• Тромбоциты (PLT) ≥ 50 000/мкл в течение 14 дней до госпитализации для проведения ASCT или CAR T-клеточного афереза, если только не считается, что это связано с заболеванием (переливание крови не разрешено в течение 7 дней). Требуемое минимальное количество тромбоцитов у пациентов с поражением костного мозга будет быть ≥ 25 000 Пациенты должны соответствовать этому параметру при скрининге, если они предназначены для лечения ASCT или CAR-T, но еще не получали клеточную терапию. Пациенты, зачисленные после прохождения ASCT или CAR T-клеточной терапии, будут иметь право на участие в программе, если в первый день они соответствуют критериям либо кондиционирующей химиотерапии (ASCT), либо лимфодеплетирующей химиотерапии (LDC) (CAR-T).
• Общий билирубин ≤ 1,5 x институциональная верхняя граница нормы (ВГН) (кроме пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл), ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для пациентов с общим билирубином > 1,5 x ВГН. Пациенты должны соответствовать параметр при скрининге, если он предназначен для лечения ASCT или CAR-T, но еще не получил клеточную терапию. Пациенты, зачисленные после прохождения ASCT или CAR T-клеточной терапии, будут иметь право на участие в программе, если в первый день они соответствуют критериям либо кондиционирующей химиотерапии (ASCT), либо лимфодеплетирующей химиотерапии (LDC) (CAR-T).
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) ≤ 2,5 x институциональная ВГН. Пациенты должны соответствовать этому параметру при скрининге, если они предназначены для лечения ASCT или CAR-T, но еще не получали клеточную терапию. Пациенты, зачисленные после прохождения ASCT или CAR T-клеточной терапии, будут иметь право на участие в программе, если в первый день они соответствуют критериям либо кондиционирующей химиотерапии (ASCT), либо лимфодеплетирующей химиотерапии (LDC) (CAR-T).
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза [SGPT]) ≤ 2,5 x ВГН в учреждении. Пациенты должны соответствовать этому параметру при скрининге, если они предназначены для лечения ASCT или CAR-T, но еще не получали клеточную терапию. Пациенты, зачисленные после прохождения ASCT или CAR T-клеточной терапии, будут иметь право на участие в программе, если в первый день они соответствуют критериям либо кондиционирующей химиотерапии (ASCT), либо лимфодеплетирующей химиотерапии (LDC) (CAR-T).
• Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин, оцениваемый по уравнению Кокрофта-Голта. Пациенты должны соответствовать этому параметру при скрининге, если они предназначены для лечения ASCT или CAR-T, но еще не получали клеточную терапию. Пациенты, зачисленные после прохождения ASCT или CAR T-клеточной терапии, будут иметь право на участие в программе, если в первый день они соответствуют критериям либо кондиционирующей химиотерапии (ASCT), либо лимфодеплетирующей химиотерапии (LDC) (CAR-T).
• Международное нормализованное отношение (МНО) активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН, за исключением случаев, когда участник получает антикоагулянтную терапию, пока МНО или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов. Пациенты должны соответствовать этому параметру при скрининге, если они предназначены для ASCT. или лечение CAR-T, но еще не получили клеточную терапию. Пациенты, зачисленные после прохождения ASCT или CAR T-клеточной терапии, будут иметь право на участие в программе, если в первый день они соответствуют критериям либо кондиционирующей химиотерапии (ASCT), либо лимфодеплетирующей химиотерапии (LDC) (CAR-T).

• Пациенты с известной историей инфекции вирусом гепатита С (ВГС), у которых вирусная нагрузка ВГС не определяется при скрининге

  • Примечание. Пациенты должны пройти лечебную противовирусную терапию не менее чем за 4 недели до регистрации.

• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечного заболевания или лечением кардиотоксическими препаратами в анамнезе должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.

  • Примечание. Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, пациенты должны относиться к классу 2 или выше.
• Пациенты должны иметь способность понимать и быть готовыми подписать письменный документ об информированном согласии.
• Женщины детородного возраста (FOCBP) либо практикуют полное воздержание, либо соглашаются использовать два надежных метода контрацепции одновременно. Сюда входит ОДИН эффективный метод контрацепции и ОДИН дополнительный эффективный метод контрацепции. Женщины должны использовать эффективные методы контрацепции, начиная с ≥ 28 дней до начала исследуемого лечения, на протяжении всего периода участия в исследовании и в течение как минимум 6 месяцев после завершения терапии. Поскольку таземетостат может влиять на гормональную контрацепцию и делать ее неэффективной, адекватная контрацепция в этом случае будет состоять из барьерного метода контроля над рождаемостью или воздержания.

Если пациентка забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Мужчины, получающие лечение или участвующие в этом протоколе, также должны согласиться либо практиковать полное воздержание, либо согласиться использовать латексные или синтетические презервативы, даже при успешной вазэктомии (медицински подтвержденная азооспермия), во время сексуального контакта с FOCBP с момента информированного согласия, для продолжительность участия в исследовании (в том числе во время перерывов в приеме препарата) и не менее 6 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата.

Субъекты мужского пола не должны сдавать сперму или сперму после первой дозы таземетостата, во время исследуемого лечения (в том числе во время перерывов в приеме дозы) и в течение 6 месяцев после прекращения приема исследуемых препаратов.

ПРИМЕЧАНИЕ. FOCBP — это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по своему выбору), которая соответствует следующим критериям:

• Не подвергался гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии.

• Были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд (и, следовательно, у них не было естественной постменопаузы в течение > 12 месяцев)

  • Перед регистрацией на исследование FOCBP должен иметь отрицательный тест на беременность.
• Примечание. Тест на беременность сыворотки или мочи для женщин детородного возраста. Это необходимо сделать в течение 28 дней до регистрации. Тест на беременность необходимо будет повторить, если цикл 1 день 1 длится > 3 дней после регистрации. Тест на беременность также будет проводиться на этапе поддержания каждого цикла для женщин детородного возраста.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые в настоящее время участвуют или участвовали в исследовании исследуемого агента или использовали исследуемое устройство в течение 28 дней до первой дозы исследуемого вмешательства. Исключение: разрешены продукты CAR-T, не соответствующие техническим требованиям.
• Пациенты, которые ранее получали терапию агентом анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 или агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40, CD137) или предшествующее воздействие ингибиторов EZH2

• Пациенты, получившие ранее лучевую терапию в течение 14 дней с момента начала исследования.

  • Примечание. Пациенты должны выздороветь от всех последствий радиационной токсичности и не нуждаться в кортикостероидах; исключены пациенты с радиационным пневмонитом
  • Примечание. Отмывание в течение 1 недели допускается при паллиативном облучении (< 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС).

• Пациенты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до приема первой запланированной дозы таземетостата (т. цикл 2, день 1)

  • Примечание. Небольшое хирургическое вмешательство (например, небольшая биопсия экстракраниального участка, установка центрального венозного катетера, ревизия шунта) разрешено в течение 3 недель до приема первой запланированной дозы таземетостата.
• Пациенты с известной историей заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

• Пациенты с известной историей хронического гепатита B (HBV)

  • Примечание. К участию допускаются пациенты с положительным поверхностным антигеном гепатита B (HBsAg), получавшие противовирусную терапию в течение как минимум 4 недель и имеющие неопределяемую вирусную нагрузку HBV до регистрации. Пациенты должны продолжать получать противовирусную терапию на протяжении всего исследования и следовать местным рекомендациям по противовирусной терапии ВГВ после завершения исследования.
• Пациенты с любыми предшествующими миелоидными новообразованиями в анамнезе, включая миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) или миелопролиферативное новообразование (МПН)
• Пациенты с любой предшествующей историей Т-клеточной лимфобластной лимфомы (T-LBL)/ острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза (T-ALL) или острого B-клеточного лимфобластного лейкоза (B-ALL)
• Пациенты, у которых в анамнезе наблюдались аллергические реакции, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с пембролизумабом или таземетостатом.
• Пациенты, получающие лекарства или вещества, которые являются ингибиторами или индукторами ферментов CYP450, имеют право на участие в программе, если они соответствуют критериям.

• Пациенты с диагнозом иммунодефицит или пациенты, получающие хронические системные глюкокортикоиды (в дозах, превышающих 10 мг ежедневно эквивалента преднизолона) в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата. Исключения:

  • Для модуляции симптомов нежелательных явлений (НЯ), которые предположительно имеют иммунологическую этиологию или связаны с предшествующей терапией CAR Т-клетками.
  • Для профилактики рвоты
  • Для премедикации при аллергии на внутривенный контраст.
  • Для лечения обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) (только кратковременное пероральное или внутривенное применение в дозах, эквивалентных преднизолону > 10 мг/день)
  • Для местного применения или применения в глазах
  • Внутрисуставное применение суставов
  • Для ингаляций при лечении астмы или хронической обструктивной болезни легких.

• Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, требующим системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов).

  • Примечание. Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.

• Пациенты, получившие живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.

  • Примечание. Допускается введение убитых вакцин.

• Пациенты, у которых в анамнезе есть (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее приема стероидов, или в настоящее время имеется пневмонит/интерстициальное заболевание легких.

  • Примечание. Пациенты с радиационным пневмонитом исключены.
• Пациенты, у которых выявлено дополнительное прогрессирующее злокачественное новообразование и/или которые получают активную терапию. Исключение составляют больные базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи. Кроме того, допускается карцинома in situ, за исключением карциномы мочевого пузыря in situ, подвергшаяся потенциально излечивающей терапии.

• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, любое из следующего:

  • Гипертония, не контролируемая медикаментозно.
  • Текущая или активная инфекция, требующая системного лечения.
  • Активная туберкулезная палочка (ТБ)
  • История трансплантации аллогенных тканей/солидных органов
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • Нестабильная стенокардия
  • Аритмия сердца
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований обучения.
  • Любое другое заболевание или состояние, которое, по мнению лечащего исследователя, может помешать соблюдению режима исследования или поставить под угрозу безопасность пациента или конечные результаты исследования.

• Пациентки, беременные или кормящие грудью

  • Примечание. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку пембролизумаб является агентом класса D с потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери пембролизумабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать принимает пембролизумаб, и матери следует воздерживаться от грудного вскармливания в течение 6 месяцев. Таземетостат также не следует применять во время беременности, поскольку существует потенциальный риск тератогенности.
• Пациенты с известными активными метастазами в ЦНС и/или карциноматозным менингитом.
• Пациенты с тяжелой гиперчувствительностью (≥ 3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
• Пациенты с наличием какой-либо клинически значимой токсичности, связанной с предшествующим противораковым лечением (т. е. химиотерапией, иммунотерапией и/или лучевой терапией), за исключением трансплантации или CAR-T, запланированных по текущему протоколу, если только они не достигли степени 1 по шкале Национального института рака. Терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0 ИЛИ клинически стабильны и больше не являются клинически значимыми на момент добровольного письменного информирования пациента.
• Пациенты, перенесшие аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
• Пациенты с невозможностью принимать пероральные препараты ИЛИ с синдромом мальабсорбции или любым другим неконтролируемым желудочно-кишечным заболеванием (например, тошнотой, диареей, рвотой), которое может ухудшить биодоступность таземетостата.
• Пациенты, у которых в анамнезе или в настоящее время имеются доказательства какого-либо состояния, терапии или лабораторных отклонений или других обстоятельств, которые могут исказить результаты исследования, мешают участию участника на протяжении всего исследования, так что это не в лучших интересах. участия участника, по мнению лечащего исследователя