Pembrolizumab i tazemetostat w przezwyciężaniu tolerancji immunologicznej po terapii komórkami T ASCT lub CAR u pacjentów z agresywnym chłoniakiem nieziarniczym z komórek B

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histopatologicznie agresywny NHL z komórek B, przeznaczony do standardowej terapii komórkami T ASCT lub CAR lub obecnie poddawany standardowej terapii.

  • Uwaga: Pacjenci powinni spełniać wskazania zatwierdzone przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) dla odpowiedniego stosowanego konstruktu komórek T CAR. Standard opieki/zatwierdzone przez FDA CAR-T dla tej populacji obejmują aksykabtagen cyloleucel, tisagenlecleucel lub lisokabtagen maraleucel, z których każdy mógł być stosowany u tych pacjentów i zależy od dostawcy. Produkty spoza specyfikacji tych odpowiednich CAR T mogą być również wykorzystywane, jeśli są przeznaczone do wskazań zatwierdzonych przez FDA w drodze rozszerzonego dostępu, jeśli dostawca uzna, że ​​produkt zapewnia podobną skuteczność i bezpieczeństwo w porównaniu z produktem komercyjnym, zgodnie z wytycznymi dostarczonymi przez producenta. Dla celów tego badania, agresywna histologia NHL komórek B powinna być zgodna ze wskazaniami na etykiecie dla odpowiedniego stosowanego CAR-T. W związku z tym histologie kwalifikujące się do CAR-T obejmują następujące grupy zgodnie z rewizją klasyfikacji nowotworów limfatycznych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2016 r. Chłoniak z komórek B o wysokim stopniu złośliwości, z rearanżacjami MYC i BCL2 i/lub BCL6
  • Chłoniak z komórek B o wysokim stopniu złośliwości, nieokreślony inaczej (NOS)
  • Rozlany chłoniak z dużych komórek B (DLBCL), NOS
  • chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL), NOS; Typ komórek B ośrodka rozrodczego** [Patrz uwaga poniżej]
  • chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL), NOS; Typ komórek B niebędących centrum rozrodczym** [Patrz uwaga poniżej]
  • Chłoniak z dużych komórek B z rearanżacją IRF4 (podtyp DLCBL)
  • Chłoniak z dużych komórek B bogaty w limfocyty T/histiocyty (podtyp DLCBL)
  • Pierwotny skórny DLBCL, typ nogi (podtyp DLCBL)
  • Wirus Epsteina Barra (EBV) + DLBCL, NOS (podtyp DLCBL)
  • DLBCL związany z przewlekłym stanem zapalnym (podtyp DLCBL)
  • Pierwotny chłoniak śródpiersia (grasicy) z dużych komórek B
  • Wewnątrznaczyniowy chłoniak z dużych komórek B (podtyp DLCBL)

  • Transformowany leniwy chłoniak z komórek B; Dopuszczalne są także chłoniaki złożone z agresywnym NHL z komórek B, jak opisano powyżej, oraz chłoniaki łagodne, jeśli uważa się je za transformację.

    • UWAGA: * Pochodzenie komórek zostanie określone na podstawie kryteriów Hansa (immunohistochemia). Dlatego też zaktualizowaliśmy kryteria, aby wskazać typ komórek B niezarodkowych, aby to odzwierciedlić (zamiast podtypu aktywowanych komórek B [ABC], co sugeruje zastosowanie testów molekularnych).
• W przypadku terapii komórkami T CAR u pacjentów przed leczeniem w badaniu PET/CT choroba musi być metabolicznie aktywna; W przypadku terapii ASCT pacjenci muszą znajdować się w całkowitej remisji
• Pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody
• Pacjenci muszą wykazywać stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0-1
• Pacjenci muszą mieć oczekiwaną długość życia przekraczającą 12 tygodni
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC)* ≥ 500/µl liczba neutrofili przed przyjęciem w celu wykonania ASCT lub aferezy komórek T CAR Uwaga: * Stosowanie czynnika wzrostu jest dopuszczalne, jeśli lekarz prowadzący uzna to za klinicznie właściwe aż do dnia poprzedzającego LDC/ chemioterapia kondycjonująca (tj. jeśli wydaje się, że jest związana z chorobą) Pacjenci muszą spełniać ten parametr podczas badania przesiewowego, jeśli mają być poddani leczeniu ASCT lub CAR-T, ale nie otrzymali jeszcze leku komórkowego. W przypadku pacjentów włączonych po otrzymaniu terapii komórkami T ASCT lub CAR, pacjenci będą się kwalifikować, jeśli spełnią kryteria w 1. dniu chemioterapii kondycjonującej (ASCT) lub chemioterapii limfodeplecyjnej (LDC) (CAR-T)
• Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 50 000/μl w ciągu 14 dni przed przyjęciem w celu wykonania ASCT lub aferezy komórek T CAR, chyba że zostanie to uznane za związane z chorobą (transfuzja niedozwolona w ciągu 7 dni) Minimalna wymagana liczba płytek krwi u osób z zajęciem szpiku kostnego wynosić ≥ 25 000 Pacjenci muszą spełniać ten parametr podczas badania przesiewowego, jeśli mają być poddani leczeniu ASCT lub CAR-T, ale nie otrzymali jeszcze leku komórkowego. W przypadku pacjentów włączonych po otrzymaniu terapii komórkami T ASCT lub CAR, pacjenci będą się kwalifikować, jeśli spełnią kryteria w 1. dniu chemioterapii kondycjonującej (ASCT) lub chemioterapii limfodeplecyjnej (LDC) (CAR-T)
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy instytucjonalna (GGN) (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita może wynosić < 3,0 mg/dl), LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla pacjentów z bilirubiną całkowitą > 1,5 x GGN. Pacjenci muszą spełniać parametr podczas badań przesiewowych, jeśli są przeznaczone do leczenia ASCT lub CAR-T, ale nie otrzymały jeszcze leku komórkowego. W przypadku pacjentów włączonych po otrzymaniu terapii komórkami T ASCT lub CAR, pacjenci będą się kwalifikować, jeśli spełnią kryteria w 1. dniu chemioterapii kondycjonującej (ASCT) lub chemioterapii limfodeplecyjnej (LDC) (CAR-T)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) ≤ 2,5 x GGN placówki Pacjenci muszą spełniać ten parametr podczas badania przesiewowego, jeśli mają być poddani leczeniu ASCT lub CAR-T, ale nie otrzymali jeszcze leku komórkowego. W przypadku pacjentów włączonych po otrzymaniu terapii komórkami T ASCT lub CAR, pacjenci będą się kwalifikować, jeśli spełnią kryteria w 1. dniu chemioterapii kondycjonującej (ASCT) lub chemioterapii limfodeplecyjnej (LDC) (CAR-T)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronowa w surowicy [SGPT]) ≤ 2,5 x GGN placówki Pacjenci muszą spełniać ten parametr podczas badania przesiewowego, jeśli mają być poddani leczeniu ASCT lub CAR-T, ale nie otrzymali jeszcze leku komórkowego. W przypadku pacjentów włączonych po otrzymaniu terapii komórkami T ASCT lub CAR, pacjenci będą się kwalifikować, jeśli spełnią kryteria w 1. dniu chemioterapii kondycjonującej (ASCT) lub chemioterapii limfodeplecyjnej (LDC) (CAR-T)
• Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta. Pacjenci muszą spełniać ten parametr podczas badania przesiewowego, jeśli mają być poddani leczeniu ASCT lub CAR-T, ale nie otrzymali jeszcze leku komórkowego. W przypadku pacjentów włączonych po otrzymaniu terapii komórkami T ASCT lub CAR, pacjenci będą się kwalifikować, jeśli spełnią kryteria w 1. dniu chemioterapii kondycjonującej (ASCT) lub chemioterapii limfodeplecyjnej (LDC) (CAR-T)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) czas częściowej tromboplastyny ​​aktywowanej (aPTT) ≤ 1,5 × GGN, chyba że uczestnik otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, o ile INR lub aPTT mieszczą się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów. Pacjenci muszą spełnić ten parametr podczas badania przesiewowego, jeśli są planowani do ASCT lub CAR-T, ale nie otrzymali jeszcze terapii komórkowej. W przypadku pacjentów włączonych po otrzymaniu terapii komórkami T ASCT lub CAR, pacjenci będą się kwalifikować, jeśli spełnią kryteria w 1. dniu chemioterapii kondycjonującej (ASCT) lub chemioterapii limfodeplecyjnej (LDC) (CAR-T)

• Pacjenci ze znaną historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), u których w badaniu przesiewowym miano wirusa HCV jest niewykrywalne

  • Uwaga: Pacjenci muszą ukończyć leczniczą terapię przeciwwirusową co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją

• U pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczonymi środkami kardiotoksycznymi należy przeprowadzić ocenę ryzyka klinicznego czynności serca, stosując klasyfikację funkcjonalną New York Heart Association

  • Uwaga: aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni należeć do klasy 2 lub wyższej
• Pacjenci muszą posiadać zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Kobiety w wieku rozrodczym (FOCBP) albo zachowują całkowitą abstynencję, albo zgadzają się na jednoczesne stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcji. Obejmuje to JEDNĄ skuteczną metodę antykoncepcji i JEDNĄ dodatkową skuteczną metodę antykoncepcji. Kobiety powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji począwszy od ≥ 28 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego, przez cały okres udziału w badaniu i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Ponieważ tazemetostat może zakłócać antykoncepcję hormonalną i powodować jej nieskuteczność, odpowiednia antykoncepcja w tym przypadku będzie polegać na barierowej metodzie kontroli urodzeń lub abstynencji.

Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner biorą udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego.

Mężczyźni leczeni lub zapisani do niniejszego protokołu muszą również wyrazić zgodę na praktykowanie całkowitej abstynencji lub zgodzić się na używanie prezerwatywy lateksowej lub syntetycznej, nawet po udanej wazektomii (azoospermia potwierdzona medycznie), podczas kontaktów seksualnych z FOCBP od chwili wyrażenia świadomej zgody, w celu czas trwania udziału w badaniu (w tym podczas przerw w dawkowaniu) i co najmniej 6 miesięcy po zaprzestaniu podawania badanego leku.

Osobom płci męskiej nie wolno oddawać nasienia ani nasienia z pierwszej dawki tazemetostatu, podczas leczenia badanego (w tym podczas przerw w dawkowaniu) ani przez 6 miesięcy po zaprzestaniu stosowania badanego leku.

UWAGA: FOCBP to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, po podwiązaniu jajowodów lub z wyboru pozostająca w celibacie), która spełnia następujące kryteria:

• Nie przeszedł histerektomii, obustronnego wycięcia jajników ani obustronnej salpingektomii

• Miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy (i dlatego nie była w naturalny sposób pomenopauzalna przez > 12 miesięcy)

  • Przed rejestracją do badania FOCBP musi mieć negatywny wynik testu ciążowego
• Uwaga: Test ciążowy z surowicy lub moczu dla kobiet w wieku rozrodczym. Należy tego dokonać w terminie 28 dni przed rejestracją. Test ciążowy będzie musiał zostać powtórzony, jeśli dzień 1 pierwszego cyklu trwa > 3 dni od rejestracji. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym w fazie podtrzymującej w każdym cyklu przeprowadzany będzie także test ciążowy

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy obecnie uczestniczą lub brali udział w badaniu badanego środka lub używali badanego wyrobu w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji Wyjątek: dozwolone są produkty CAR-T spoza specyfikacji
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 albo środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor komórek T (np. CTLA-4, OX 40, CD137) lub wcześniejsza ekspozycja na inhibitory EZH2

• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej radioterapię w ciągu 14 dni od rozpoczęcia interwencji badawczej

  • Uwaga: Pacjenci muszą wyzdrowieć po wszystkich toksycznościach związanych z promieniowaniem i nie wymagają kortykosteroidów; pacjenci z popromiennego zapalenia płuc są wykluczeni
  • Uwaga: Dozwolona jest 1-tygodniowa przerwa w leczeniu paliatywnej radioterapii (≤ 2 tygodnie radioterapii) w przypadku chorób innych niż ośrodkowy układ nerwowy (OUN)

• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed pierwszą planowaną dawką tazemetostatu (tj. cykl 2, dzień 1)

  • Uwaga: Drobne zabiegi chirurgiczne (np. niewielka biopsja miejsca pozaczaszkowego, założenie cewnika do żyły centralnej, rewizja zastawki) są dozwolone w ciągu 3 tygodni przed pierwszą planowaną dawką tazemetostatu
• Pacjenci ze znaną historią zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).

• Pacjenci ze znaną historią przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).

  • Uwaga: Kwalifikują się pacjenci, którzy mają antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), otrzymywali terapię przeciwwirusową przez co najmniej 4 tygodnie i mają niewykrywalną wiremię HBV przed rejestracją. Pacjenci powinni kontynuować terapię przeciwwirusową przez cały okres trwania badania i postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwwirusowego HBV po zakończeniu interwencji w ramach badania
• Pacjenci, u których w przeszłości występowały nowotwory złośliwe szpiku, w tym zespół mielodysplastyczny (MDS)/ostra białaczka szpikowa (AML) lub nowotwór mieloproliferacyjny (MPN)
• Pacjenci, u których w przeszłości występował chłoniak limfoblastyczny z komórek T (T-LBL)/ostra białaczka limfoblastyczna z komórek T (T-ALL) lub ostra białaczka limfoblastyczna z komórek B (B-ALL)
• Pacjenci, u których w przeszłości występowały reakcje alergiczne na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do pembrolizumabu lub tazemetostatu
• Pacjenci otrzymujący leki lub substancje będące inhibitorami lub induktorami enzymów CYP450 kwalifikują się, jeśli spełniają kryteria

• Pacjenci z rozpoznaniem niedoborów odporności lub pacjenci otrzymujący przewlekłe glikokortykosteroidy ogólnoustrojowe (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę odpowiednika prednizonu) w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Wyjątkami są:

  • W celu modulowania objawów zdarzeń niepożądanych (AE), które podejrzewa się o etiologię immunologiczną lub związane z wcześniejszą terapią komórkami T CAR
  • Do zapobiegania wymiotom
  • Do premedykacji w przypadku alergii na kontrast dożylny
  • Leczenie zaostrzeń przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) (wyłącznie krótkotrwałe stosowanie doustne lub dożylne w dawkach > 10 mg/dobę odpowiednika prednizonu)
  • Do stosowania miejscowego lub do oczu
  • Zastosowanie śródstawowe w stawach
  • Do inhalacji w leczeniu astmy lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc

• Pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. stosowania leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych).

  • Uwaga: Terapia zastępcza (np. tyroksyną, insuliną lub fizjologiczną terapią zastępczą kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona

• Pacjenci, którzy otrzymali żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji

  • Uwaga: Dozwolone jest podawanie martwych szczepionek

• Pacjenci, u których w przeszłości występowało (niezakaźne) zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc wymagające stosowania steroidów lub u których obecnie występuje zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc

  • Uwaga: wykluczeni są pacjenci z popromiennego zapalenia płuc
• Pacjenci, u których rozpoznano dodatkowy, postępujący nowotwór złośliwy i (lub) otrzymujący aktywną terapię. Wyjątkiem są pacjenci z rakiem podstawnokomórkowym skóry i rakiem płaskonabłonkowym skóry. Dodatkowo kwalifikują się nowotwory in situ, z wyłączeniem raka in situ pęcherza moczowego, które zostały poddane terapii potencjalnie leczniczej

• Pacjenci, u których występuje niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi:

  • Nadciśnienie tętnicze, którego nie można kontrolować lekami
  • Trwająca lub aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
  • Aktywne zakażenie prątkami gruźlicy (TB).
  • Historia allogenicznego przeszczepu tkanki/narządu litego
  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca
  • Niestabilna dławica piersiowa
  • Arytmia serca
  • Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
  • Jakakolwiek inna choroba lub stan, który zdaniem badacza prowadzącego mógłby zakłócać przestrzeganie zasad badania lub zagrażać bezpieczeństwu pacjenta lub punktom końcowym badania

• Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią

  • Uwaga: Z tego badania wykluczono kobiety w ciąży, ponieważ pembrolizumab jest lekiem klasy D o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka w następstwie leczenia matki pembrolizumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona pembrolizumabem, a matka powinna powstrzymać się od karmienia piersią przez 6 miesięcy. Tazemetostatu nie należy stosować także w czasie ciąży, ponieważ istnieje potencjalne ryzyko działania teratogennego
• Pacjenci ze stwierdzonymi aktywnymi przerzutami do OUN i (lub) rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych
• Pacjenci z ciężką nadwrażliwością (≥ stopnia 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Pacjenci, u których występują jakiekolwiek klinicznie istotne objawy toksyczności związane z wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym (tj. chemioterapią, immunoterapią i/lub radioterapią), z wyłączeniem przeszczepu lub CAR-T zaplanowanych w ramach bieżącego protokołu, chyba że osiągnęli stopień 1. według wspólnego badania National Cancer Institute Kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych (CTCAE) wersja 5.0 LUB są stabilne klinicznie i nie mają już znaczenia klinicznego w momencie dobrowolnego pisemnego poinformowania pacjenta
• Pacjenci, którzy przeszli allogeniczny przeszczep tkanki/narządu litego
• Pacjenci, którzy nie mogą przyjmować leków doustnych LUB mają zespół złego wchłaniania lub jakąkolwiek inną niekontrolowaną chorobę przewodu pokarmowego (np. nudności, biegunkę, wymioty), która może upośledzać biodostępność tazemetostatu
• Pacjenci, u których w przeszłości występowały lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię, nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych lub inne okoliczności, które mogą zakłócić wyniki badania, zakłócają udział uczestnika przez cały czas trwania badania, w taki sposób, że nie leży to w najlepszym interesie uczestnika do udziału, w opinii badacza prowadzącego