Pembrolitsumabi ja tazemetostaatti voittamaan immuunitoleranssin ASCT- tai CAR-T-soluhoidon jälkeen potilailla, joilla on aggressiivinen B-soluinen non-Hodgkinin lymfooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histopatologisesti vahvistettu aggressiivinen B-solu-NHL, joka on tarkoitettu ASCT- tai CAR-T-soluhoitoon tai jota parhaillaan käydään läpi.

  • Huomautus: Potilaiden on täytynyt täyttää elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymät käyttöaiheet kullekin käytettävälle CAR T-solukonstruktille. Vakiohoito/FDA:n hyväksymät CAR-T:t tälle väestöryhmälle sisältävät aksikabtageenisiloleucelin, tisagenlecleucelin tai lisokabtageenimaraleucelin, joista mitä tahansa on saatettu käyttää näille potilaille ja jotka ovat palveluntarjoajasta riippuvaisia. Näiden vastaavien CAR T:iden spesifikaatioiden ulkopuolisia tuotteita voidaan myös käyttää, jos ne on tarkoitettu FDA:n hyväksymään indikaatioon laajennetun käyttöoikeuden kautta, jos toimittaja katsoo, että tuote tarjoaa saman tehon ja turvallisuuden verrattuna kaupallisiin tuotteisiin valmistajan antamien ohjeiden mukaan. Tätä tutkimusta varten aggressiivisten B-solujen NHL-histologioiden tulisi olla kunkin käytetyn CAR-T:n etiketin indikaatioiden mukaisia. Näin ollen CAR-T-kelpoiset histologiat sisältävät seuraavat ryhmät Maailman terveysjärjestön (WHO) lymfaattisten kasvainten luokituksen vuoden 2016 tarkistuksen mukaan Korkea-asteen B-solulymfooma, jossa on MYC- ja BCL2- ja/tai BCL6-uudelleenjärjestelyjä
  • Korkea-asteen B-solulymfooma, ei muuten määritelty (NOS)
  • Diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL), NOS
  • Diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL), NOS; Sukukeskuksen B-solutyyppi** [Katso huomautus alla]
  • Diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL), NOS; Ei-germinaalisen keskuksen B-solutyyppi** [Katso huomautus alla]
  • Suuri B-solulymfooma, jossa on IRF4-uudelleenjärjestely (DLCBL:n alatyyppi)
  • T-solu/histiosyyttirikas suuri B-solulymfooma (DLCBL:n alatyyppi)
  • Ensisijainen ihon DLBCL, jalkatyyppi (DLCBL:n alatyyppi)
  • Epstein Barr Virus (EBV)+ DLBCL, NOS (DLCBL:n alatyyppi)
  • Krooniseen tulehdukseen liittyvä DLBCL (DLCBL:n alatyyppi)
  • Primaarinen välikarsinan (kateenkorvan) suuri B-solulymfooma
  • Suonensisäinen suuri B-solulymfooma (DLCBL:n alatyyppi)

  • Transformoitunut indolentti B-solulymfooma; yhdistelmälymfoomat, joissa on aggressiivinen B-solu-NHL, kuten edellä on kuvattu, ja indolentit lymfoomat ovat myös sallittuja, jos niiden tuntuu edustavan transformaatiota.

    • HUOMAA: * Alkuperäsolut määritetään Hansin kriteereillä (immunohistokemia). Siksi olemme päivittäneet kriteerit osoittamaan ei-germinaalisen keskuksen B-solutyypin tämän kuvastamiseksi (aktivoidun B-solun [ABC] alatyypin sijaan, mikä edellyttää molekyylitestauksen käyttöä)
• CAR T-soluhoitoa varten potilailla on oltava metabolisesti aktiivinen sairaus PET/CT:ssä ennen hoitoa; ASCT-hoitoa varten potilaiden on oltava täydellisessä remissiossa
• Potilaiden on oltava tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä vähintään 18-vuotiaita
• Potilaiden on osoitettava Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn 0-1
• Potilaiden elinajanodote on oltava yli 12 viikkoa
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC)* ≥ 500/μL neutrofiilien määrä ennen joko ottamista ASCT- tai CAR-T-soluafereesiin Huomautus: * Kasvutekijän käyttö on sallittua, jos hoitava lääkäri pitää sitä kliinisesti tarkoituksenmukaisena LDC:tä edeltävään päivään saakka. ehdollistava kemoterapia (eli jos koetaan sairauteen liittyväksi) Potilaiden on täytettävä parametri seulonnassa, jos ne on tarkoitettu ASCT- tai CAR-T-hoitoon, mutta he eivät ole vielä saaneet soluhoitoa. Potilaat, jotka on otettu mukaan ASCT- tai CAR-T-soluhoidon jälkeen, ovat kelvollisia, jos he täyttävät joko hoitavan kemoterapian (ASCT) tai lymfodepletoivan kemoterapian (LDC) (CAR-T) ensimmäisenä päivänä.
• Verihiutaleet (PLT) ≥ 50 000/μL 14 vuorokauden sisällä ennen joko ASCT- tai CAR-T-soluafereesiin pääsyä, ellei sen katsota liittyvän sairauteen (siirto ei ole sallittu 7 päivän sisällä). olla ≥ 25 000 Potilaiden on täytettävä parametri seulonnassa, jos ne on tarkoitettu ASCT- tai CAR-T-hoitoon, mutta he eivät ole vielä saaneet soluhoitoa. Potilaat, jotka on otettu mukaan ASCT- tai CAR-T-soluhoidon jälkeen, ovat kelvollisia, jos he täyttävät joko hoitavan kemoterapian (ASCT) tai lymfodepletoivan kemoterapian (LDC) (CAR-T) ensimmäisenä päivänä.
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x laitoksen normaalin yläraja (ULN) (paitsi Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat, joiden kokonaisbilirubiini voi olla < 3,0 mg/dl), TAI suora bilirubiini ≤ ULN potilailla, joiden kokonaisbilirubiini on > 1,5 x ULN. Potilaiden on täytettävä parametri seulonnassa, jos se on tarkoitettu ASCT- tai CAR-T-hoitoon, mutta eivät ole vielä saaneet soluhoitoa. Potilaat, jotka on otettu mukaan ASCT- tai CAR-T-soluhoidon jälkeen, ovat kelvollisia, jos he täyttävät joko hoitavan kemoterapian (ASCT) tai lymfodepletoivan kemoterapian (LDC) (CAR-T) ensimmäisenä päivänä.
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) ≤ 2,5 x laitoksen ULN Potilaiden on täytettävä parametri seulonnassa, jos heidät on tarkoitettu ASCT- tai CAR-T-hoitoon, mutta he eivät ole vielä saaneet soluhoitoa. Potilaat, jotka on otettu mukaan ASCT- tai CAR-T-soluhoidon jälkeen, ovat kelvollisia, jos he täyttävät joko hoitavan kemoterapian (ASCT) tai lymfodepletoivan kemoterapian (LDC) (CAR-T) ensimmäisenä päivänä.
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamic pyruvic transaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x laitoksen ULN Potilaiden on täytettävä parametri seulonnassa, jos ne on tarkoitettu ASCT- tai CAR-T-hoitoon, mutta he eivät ole vielä saaneet soluhoitoa. Potilaat, jotka on otettu mukaan ASCT- tai CAR-T-soluhoidon jälkeen, ovat kelvollisia, jos he täyttävät joko hoitavan kemoterapian (ASCT) tai lymfodepletoivan kemoterapian (LDC) (CAR-T) ensimmäisenä päivänä.
• Kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälön mukaan arvioitu Potilaiden on täytettävä parametri seulonnassa, jos heidät on tarkoitettu ASCT- tai CAR-T-hoitoon, mutta he eivät ole vielä saaneet soluhoitoa. Potilaat, jotka on otettu mukaan ASCT- tai CAR-T-soluhoidon jälkeen, ovat kelvollisia, jos he täyttävät joko hoitavan kemoterapian (ASCT) tai lymfodepletoivan kemoterapian (LDC) (CAR-T) ensimmäisenä päivänä.
• Kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR) aktivoidun osittaisen tromboplastiiniajan (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin INR tai aPTT on terapeuttisella alueella antikoagulanttien käyttötarkoituksessa. Potilaiden on täytettävä parametri seulonnassa, jos se on tarkoitettu ASCT:lle tai CAR-T-hoitoa, mutta eivät ole vielä saaneet soluhoitoa. Potilaat, jotka on otettu mukaan ASCT- tai CAR-T-soluhoidon jälkeen, ovat kelvollisia, jos he täyttävät joko hoitavan kemoterapian (ASCT) tai lymfodepletoivan kemoterapian (LDC) (CAR-T) ensimmäisenä päivänä.

• Potilaat, joilla on tiedetty hepatiitti C -virusinfektio (HCV) ja joilla on havaitsematon HCV-viruskuorma seulonnassa

  • Huomautus: Potilaiden on saatava hoitava antiviraalinen hoito vähintään 4 viikkoa ennen rekisteröintiä

• Potilaille, joilla on aiemmin tiedetty sydänsairaus tai sen oireita tai jotka ovat saaneet hoitoa kardiotoksisilla aineilla, tulee tehdä kliininen sydämen toiminnan riskiarviointi käyttämällä New York Heart Associationin toiminnallista luokittelua

  • Huomautus: Tähän tutkimukseen osallistuvien potilaiden tulee olla luokkaa 2 tai parempi
• Potilailla tulee olla kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset (FOCBP) joko harjoittavat täydellistä raittiutta tai suostuvat käyttämään kahta luotettavaa ehkäisymenetelmää samanaikaisesti. Tämä sisältää YKSI tehokkaan ehkäisymenetelmän ja yhden tehokkaan lisäehkäisymenetelmän. Naisten tulee käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä alkaen ≥ 28 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Koska tazemetostaatti saattaa häiritä hormonaalista ehkäisyä ja tehdä siitä tehottoman, riittävä ehkäisy olisi tässä tapauksessa ehkäisymenetelmä tai raittius.

Jos naispotilas tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.

Miesten, joita hoidetaan tai kirjataan tähän protokollaan, on myös suostuttava joko harjoittamaan täydellistä raittiutta tai suostumaan käyttämään lateksia tai synteettistä kondomia, vaikka vasektomia olisi onnistunut (lääketieteellisesti vahvistettu atsoospermia) seksuaalisen kontaktin aikana FOCBP:n kanssa tietoisen suostumuksensa jälkeen. tutkimukseen osallistumisen kesto (mukaan lukien annosten keskeytykset) ja vähintään 6 kuukautta tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen.

Miespuoliset koehenkilöt eivät saa luovuttaa siemennestettä tai siittiöitä ensimmäisestä tatsemetostaattiannoksesta tutkimushoidon aikana (mukaan lukien annosten keskeytykset) ja 6 kuukauteen tutkimuslääkkeiden käytön lopettamisen jälkeen.

HUOMAA: FOCBP on mikä tahansa nainen (riippumatta seksuaalisesta suuntautumisesta, jolle on tehty munanjohdinsidonta tai joka on pysynyt selibaatissa valinnan mukaan), joka täyttää seuraavat kriteerit:

• Hänelle ei ole tehty kohdunpoistoa tai molemminpuolista munanpoistoa tai kahdenvälistä salpingektomiaa

• hänellä on ollut kuukautiset milloin tahansa edellisten 12 peräkkäisen kuukauden aikana (ja siksi hän ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisesti yli 12 kuukauteen)

  • FOCBP:llä on oltava negatiivinen raskaustesti ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• Huomautus: Seerumin tai virtsan raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille. Tämä tulee tehdä 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä. Raskaustesti on uusittava, jos kierto 1 päivä 1 on > 3 päivää rekisteröinnin jälkeen. Hedelmällisessä iässä oleville naisille tehdään myös raskaustesti ylläpitovaiheessa jokaisen syklin yhteydessä

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka osallistuvat parhaillaan tai ovat osallistuneet tutkimusaineen tutkimukseen tai ovat käyttäneet tutkimuslaitetta 28 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimusannosta Poikkeus: CAR-T-tuotteet ovat sallittuja
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai koinhiboivaan T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX 40, CD137) tai aikaisempaa altistusta EZH2-estäjille

• Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa sädehoitoa 14 päivän sisällä tutkimustoimenpiteen aloittamisesta

  • Huomautus: Potilaiden on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista, eivätkä he tarvitse kortikosteroideja; potilaat, joilla on säteilykeuhkotulehdus, eivät sisälly
  • Huomautus: 1 viikon huuhtoutuminen sallitaan palliatiivisessa säteilyssä (≤ 2 viikkoa sädehoitoa) muuhun kuin keskushermostosairauteen

• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä suunniteltua tazemetostaattiannosta (ts. kierto 2, päivä 1)

  • Huomautus: Pieni leikkaus (esim. pieni biopsia ekstrakraniaalisesta kohdasta, keskuslaskimokatetrin asennus, šuntin tarkistus) on sallittu 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä suunniteltua tazemetostaattiannosta
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut HIV-infektio

• Potilaat, joilla on tunnettu krooninen hepatiitti B (HBV) -infektio

  • Huomautus: Potilaat, jotka ovat hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) positiivisia, ovat saaneet viruslääkitystä vähintään 4 viikon ajan ja joiden HBV-viruskuormitusta ei voida havaita ennen rekisteröintiä, ovat kelpoisia. Potilaiden tulee jatkaa antiviraalista hoitoa koko tutkimustoimenpiteen ajan ja seurata paikallisia HBV-viruksen vastaisen hoidon ohjeita tutkimustoimenpiteen päätyttyä.
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut myeloidisia pahanlaatuisia kasvaimia, mukaan lukien myelodysplastinen oireyhtymä (MDS)/akuutti myelooinen leukemia (AML) tai myeloproliferatiivinen kasvain (MPN)
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut T-solulymfoblastinen lymfooma (T-LBL)/akuutti T-solulymfoblastinen leukemia (T-ALL) tai akuutti B-solulymfoblastinen leukemia (B-ALL)
• Potilaat, joilla on aiemmin esiintynyt allergisia reaktioita, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin pembrolitsumabi tai tatsemetostaatti
• Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat CYP450-entsyymien estäjiä tai indusoijia, ovat kelpoisia, kunhan he täyttävät kriteerit

• Potilaat, joilla on diagnosoitu immuunipuutos tai potilaat, jotka saavat kroonisia systeemisiä glukokortikoideja (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Poikkeuksia ovat:

  • Moduloida haittatapahtumien oireita, joilla epäillään olevan immunologinen etiologia tai jotka liittyvät aiempaan CAR T-soluhoitoon
  • Oksentelun ehkäisyyn
  • IV-varjoaineallergioiden esilääkitys
  • Kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden (COPD) pahenemisvaiheiden hoitoon (vain lyhytaikainen oraalinen tai suonensisäinen käyttö annoksina >10 mg/vrk prednisonia ekvivalenttia)
  • Paikalliseen käyttöön tai silmään
  • Nivelensisäinen käyttö
  • Inhaloitavaksi astman tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden hoidossa

• Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön)

  • Huomautus: Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu

• Potilaat, jotka ovat saaneet elävän rokotteen tai elävästi heikennetyn rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta

  • Huomautus: Tapettujen rokotteiden antaminen on sallittua

• Potilaat, joilla on ollut (ei-tarttuva) keuhkosairaus/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja tai joilla on tällä hetkellä keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus

  • Huomautus: Potilaat, joilla on säteilykeuhkotulehdus, eivät sisälly tähän
• Potilaat, joilla on tiedossa muita pahanlaatuisia kasvaimia, jotka etenevät ja/tai saavat aktiivista hoitoa. Poikkeuksena ovat potilaat, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä. Lisäksi syöpäsairaus in situ, lukuun ottamatta virtsarakon in situ karsinoomaa, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa, ovat kelvollisia.

• Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jokin seuraavista:

  • Hypertensio, jota ei saada hallintaan lääkkeillä
  • Jatkuva tai aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa
  • Aktiivinen tuberkuloosibacillus (TB) -infektio
  • Historiallinen allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto
  • Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
  • Epästabiili angina pectoris
  • Sydämen rytmihäiriö
  • Psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
  • Mikä tahansa muu sairaus tai tila, jonka hoitava tutkija katsoo häiritsevän tutkimusten noudattamista tai vaarantavan potilaan turvallisuuden tai tutkimuksen päätepisteitä

• Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät

  • Huomautus: Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska pembrolitsumabi on luokan D lääkeaine, jolla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska äidin pembrolitsumabihoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan pembrolitsumabilla ja äidin tulee pidättäytyä imettämästä 6 kuukauden ajan. Tazemetostaattia ei myöskään pidä käyttää raskauden aikana, koska se voi aiheuttaa teratogeenisuuden
• Potilaat, joilla tiedetään olevan aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomia aivokalvontulehdus
• Potilaat, joilla on vaikea yliherkkyys (≥ aste 3) pembrolitsumabille ja/tai jollekin sen apuaineelle.
• Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä toksisuuksia, jotka liittyvät aikaisempaan syöpähoitoon (eli kemoterapiaan, immunoterapiaan ja/tai sädehoitoon), lukuun ottamatta siirtoa tai CAR-T:tä, joka on suunniteltu nykyiseen protokollaan, elleivät he ole joko ratkaisseet asteeseen 1 National Cancer Institute Common mukaan. Haittatapahtumien terminologiakriteerit (CTCAE) versio 5.0 OR ovat kliinisesti vakaita eivätkä enää kliinisesti merkittäviä silloin, kun potilas antaa vapaaehtoisen kirjallisen tiedon
• Potilaat, joille on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto
• Potilaat, jotka eivät pysty ottamaan suun kautta otettavia lääkkeitä TAI heillä on imeytymishäiriö tai jokin muu hallitsematon maha-suolikanavan sairaus (esim. pahoinvointi, ripuli, oksentelu), joka saattaa heikentää tatsemetostaatin biologista hyötyosuutta
• Potilaat, joilla on anamneesissa tai tällä hetkellä näyttöä mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta tai muusta olosuhteesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritsee osallistujan osallistumista tutkimukseen koko ajan siten, että se ei ole parhaan edun mukaista osallistujan osallistumista hoitavan tutkijan mielestä