공격성 B세포 비호지킨 림프종 환자의 ASCT 또는 CAR T세포 치료 후 면역내성을 극복하기 위한 펨브롤리주맙과 타제메토스타트

포함 기준:

• 환자는 ASCT 또는 CAR T 세포 치료의 표준 치료를 목적으로 하거나 현재 진행 중인 조직병리학적으로 확인된 공격적인 B 세포 NHL을 보유해야 합니다.

  • 참고: 환자는 사용되는 각 CAR T 세포 구성에 대해 식품의약청(FDA) 승인 적응증을 충족해야 합니다. 이 모집단에 대한 표준 치료/FDA 승인 CAR-T에는 axicabtagene ciloleucel, tisagenlecleucel 또는 lisocabtagene maraleucel이 포함되며, 이들 중 하나는 이 환자에게 사용되었을 수 있으며 제공자에 따라 다릅니다. 공급자가 제조업체가 제공한 지침에 따라 제품이 상용 제품과 유사한 효능 및 안전성을 제공한다고 생각하는 경우, 이러한 각 CAR T의 사양을 벗어난 제품은 확장된 액세스를 통해 FDA 승인 표시를 위해 사용될 수도 있습니다. 이 연구의 목적을 위해 공격적인 B세포 NHL 조직학은 활용되는 각 CAR-T에 대한 라벨 표시를 준수해야 합니다. 따라서 CAR-T 적격 조직학에는 세계보건기구(WHO) 림프종 신생물 분류의 2016 개정판에 따라 다음 그룹이 포함됩니다. MYC 및 BCL2 및/또는 BCL6 재배열이 있는 고등급 B세포 림프종
  • 별도로 지정되지 않은 고등급 B세포 림프종(NOS)
  • 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), NOS
  • 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), NOS; 배중심 B세포 유형** [아래 참고 사항 참조]
  • 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), NOS; 비배중심 B세포형** [아래 참고사항 참조]
  • IRF4 재배열을 동반한 거대 B세포 림프종(DLCBL의 하위 유형)
  • T세포/조직구 풍부 거대 B세포 림프종(DLCBL의 아형)
  • 원발성 피부 DLBCL, 다리 유형(DLCBL의 하위 유형)
  • 엡스타인 바 바이러스(EBV)+ DLBCL, NOS(DLCBL의 하위 유형)
  • 만성 염증과 관련된 DLBCL(DLCBL의 하위 유형)
  • 원발성 종격동(흉선) 거대 B세포 림프종
  • 혈관내 거대 B세포 림프종(DLCBL의 아형)

  • 형질전환된 무통성 B세포 림프종; 위에 설명된 바와 같이 공격적인 B세포 NHL이 있는 복합 림프종과 무통성 림프종도 변형을 나타내는 것으로 느껴지면 허용됩니다.

    • 참고: * 기원 세포는 Hans 기준(면역 조직화학)에 따라 결정됩니다. 따라서 우리는 이를 반영하기 위해 비배 중심 B 세포 유형을 나타내는 기준을 업데이트했습니다(분자 테스트 사용을 암시하는 활성화된 B 세포[ABC] 하위 유형이 아님).
• CAR T 세포 치료의 경우, 환자는 치료 전 PET/CT에서 대사적으로 활동성 질환이 있어야 합니다. ASCT 치료를 위해서는 환자가 완전 관해 상태에 있어야 합니다.
• 환자는 사전 동의서에 서명하는 날에 18세 이상이어야 합니다.
• 환자는 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 성과 상태가 0-1이어야 합니다.
• 환자의 기대 수명은 12주 이상이어야 합니다.
• 절대 호중구 수(ANC)* ASCT 또는 CAR T 세포 성분채집술에 입원하기 전 호중구 수 ≥ 500/μL 참고: * LDC/CAR T 세포 성분채집술 전날까지 치료 의사가 임상적으로 적절하다고 판단하는 경우 성장 인자 사용이 허용됩니다. 컨디셔닝 화학요법(즉, 질병과 관련이 있다고 생각되는 경우) 환자는 ASCT 또는 CAR-T 치료를 계획하고 있지만 아직 세포 치료를 받지 않은 경우 스크리닝 시 매개변수를 충족해야 합니다. ASCT 또는 CAR T 세포 치료를 받은 후 등록된 환자의 경우, 조건화 화학 요법(ASCT) 또는 림프구 고갈 화학 요법(LDC)(CAR-T)의 1일차 기준을 충족하는 환자는 자격이 됩니다.
• 질병과 관련된 것으로 간주되지 않는 한 ASCT 또는 CAR T 세포 성분채집술을 위해 입원하기 전 14일 이내에 혈소판(PLT) ≥ 50,000/μL(7일 이내에 수혈은 허용되지 않음) 골수 침범이 있는 환자의 최소 혈소판 수 요구 사항은 25,000명 이상이어야 합니다. ASCT 또는 CAR-T 치료를 계획하고 있지만 아직 세포 치료를 받지 않은 환자는 스크리닝 시 매개변수를 충족해야 합니다. ASCT 또는 CAR T 세포 치료를 받은 후 등록된 환자의 경우, 조건화 화학 요법(ASCT) 또는 림프구 고갈 화학 요법(LDC)(CAR-T)의 1일차 기준을 충족하는 환자는 자격이 됩니다.
• 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 기관 정상 상한(ULN)(총 빌리루빈 < 3.0 mg/dL일 수 있는 길버트 증후군 환자 제외), 또는 총 빌리루빈 > 1.5 x ULN인 환자의 경우 직접 빌리루빈 ≤ ULN 환자는 다음을 충족해야 합니다. ASCT 또는 CAR-T 치료를 목적으로 하지만 아직 세포치료제를 투여받지 않은 경우 스크리닝 시 매개변수. ASCT 또는 CAR T 세포 치료를 받은 후 등록된 환자의 경우, 조건화 화학 요법(ASCT) 또는 림프구 고갈 화학 요법(LDC)(CAR-T)의 1일차 기준을 충족하는 환자는 자격이 됩니다.
• 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)(혈청 글루타민산 옥살로아세트산 트랜스아미나제[SGOT]) ≤ 2.5 x 기관 ULN 환자는 ASCT 또는 CAR-T 치료를 목적으로 하지만 아직 세포 치료를 받지 않은 경우 스크리닝 시 매개변수를 충족해야 합니다. ASCT 또는 CAR T 세포 치료를 받은 후 등록된 환자의 경우, 조건화 화학 요법(ASCT) 또는 림프구 고갈 화학 요법(LDC)(CAR-T)의 1일차 기준을 충족하는 환자는 자격이 됩니다.
• 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)(혈청 글루타민산 피루브트랜스아미나제[SGPT]) ≤ 2.5 x 기관 ULN 환자는 ASCT 또는 CAR-T 치료를 목적으로 하지만 아직 세포 치료를 받지 않은 경우 스크리닝 시 매개변수를 충족해야 합니다. ASCT 또는 CAR T 세포 치료를 받은 후 등록된 환자의 경우, 조건화 화학 요법(ASCT) 또는 림프구 고갈 화학 요법(LDC)(CAR-T)의 1일차 기준을 충족하는 환자는 자격이 됩니다.
• Cockcroft-Gault 방정식에 의해 추정된 크레아티닌 청소율 ≥ 30mL/min ASCT 또는 CAR-T 치료를 계획하고 있지만 아직 세포 치료를 받지 않은 환자의 경우 스크리닝 시 매개변수를 충족해야 합니다. ASCT 또는 CAR T 세포 치료를 받은 후 등록된 환자의 경우, 조건화 화학 요법(ASCT) 또는 림프구 고갈 화학 요법(LDC)(CAR-T)의 1일차 기준을 충족하는 환자는 자격이 됩니다.
• INR(국제 표준화 비율) 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) ≤ 1.5 × ULN(참가자가 항응고제 치료를 받고 있지 않는 한, INR 또는 aPTT가 항응고제의 의도된 사용 범위 내에 있는 경우) 환자는 ASCT를 계획하는 경우 스크리닝 시 매개변수를 충족해야 합니다. 또는 CAR-T 치료를 받았지만 아직 세포치료제는 받지 못한 경우입니다. ASCT 또는 CAR T 세포 치료를 받은 후 등록된 환자의 경우, 조건화 화학 요법(ASCT) 또는 림프구 고갈 화학 요법(LDC)(CAR-T)의 1일차 기준을 충족하는 환자는 자격이 됩니다.

• C형 간염 바이러스(HCV) 감염 병력이 있고 스크리닝 시 HCV 바이러스 수치가 검출되지 않는 환자

  • 참고: 환자는 등록하기 최소 4주 전에 완치적 항바이러스 치료를 완료해야 합니다.

• 심장 질환의 병력 또는 현재 증상이 있거나 심장 독성 약물 치료 병력이 있는 환자는 뉴욕 심장 협회 기능 분류를 사용하여 심장 기능에 대한 임상 위험 평가를 받아야 합니다.

  • 참고: 이 임상시험에 참여하려면 환자는 클래스 2 이상이어야 합니다.
• 환자는 서면 동의서를 이해하고 서명할 의지가 있어야 합니다.
• 가임기 여성(FOCBP)은 완전한 금욕을 실천하거나 두 가지 신뢰할 수 있는 피임 방법을 동시에 사용하는 데 동의합니다. 여기에는 하나의 효과적인 피임 방법과 하나의 추가 효과적인 피임 방법이 포함됩니다. 여성은 연구 치료를 시작하기 ≥ 28일 전부터, 연구 참여 기간 동안, 그리고 치료 완료 후 최소 6개월 동안 효과적인 피임 방법을 사용해야 합니다. 타제메토스타트는 호르몬 피임법을 방해하여 효과가 없게 만들 수 있으므로 이 경우 적절한 피임법은 피임 또는 금욕이라는 장벽 방법으로 구성됩니다.

여성 환자가 본 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우, 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다.

이 프로토콜에 따라 치료를 받거나 등록된 남성은 또한 정관 절제술(의학적으로 확인된 무정자증)이 성공하더라도 완전한 금욕을 실천하거나 라텍스 또는 합성 콘돔을 사용하는 데 동의해야 합니다. 연구 참여 기간(투여 중단 기간 포함) 및 연구 약물 중단 후 최소 6개월.

남성 피험자는 타제메토스타트의 첫 번째 투여 이후, 연구 치료 기간(투여 중단 기간 포함) 및 연구 약물 중단 후 6개월 동안 정액 또는 정자를 기증해서는 안 됩니다.

참고: FOCBP는 다음 기준을 충족하는 모든 여성(성적 취향에 관계없이, 난관 결찰을 받았거나 선택에 따라 금욕을 유지함)입니다.

• 자궁적출술, 양측 난소 절제술, 양측 난관 절제술을 받은 적이 없습니다.

• 지난 12개월 연속으로 언제든지 월경이 있었음(따라서 12개월 이상 자연적으로 폐경기가 되지 않았음)

  • FOCBP는 연구 등록 전에 임신 테스트에서 음성 반응을 보여야 합니다.
• 참고: 가임기 여성을 위한 혈청 또는 소변 임신 검사. 이는 등록 전 28일 이내에 수행되어야 합니다. 주기 1일 1이 등록 후 3일을 초과하는 경우 임신 테스트를 반복해야 합니다. 임신 테스트는 가임기 여성의 경우 각 주기의 유지 단계에서 수행됩니다.

제외 기준:

• 현재 임상시험용 약물에 대한 연구에 참여 중이거나 참여한 적이 있거나 연구 개입의 첫 번째 투여 전 28일 이내에 임상시험 장치를 사용한 환자 예외: 규격을 벗어난 CAR-T 제품은 허용됩니다.
• 이전에 항PD-1, 항PD-L1, 항PD-L2 제제 또는 다른 자극성 또는 공동억제성 T세포 수용체(예: CTLA-4, OX)에 대한 제제로 치료를 받은 적이 있는 환자 40, CD137) 또는 EZH2 억제제에 대한 이전 노출

• 연구 개입 시작 후 14일 이내에 이전에 방사선 치료를 받은 환자

  • 참고: 환자는 모든 방사선 관련 독성에서 회복되어야 하며 코르티코스테로이드가 필요하지 않아야 합니다. 방사선 폐렴 환자는 제외
  • 참고: 비중추신경계(CNS) 질환에 대한 완화 방사선(방사선 치료 2주 이하)의 경우 1주간 휴약이 허용됩니다.

• 첫 번째 계획된 타제메토스타트 투여 전 4주 이내에 대수술을 받은 환자(예: 사이클 2, 1일차)

  • 참고: 경미한 수술(예: 두개외 부위의 경미한 생검, 중심정맥 카테터 배치, 션트 교정)은 타제메토스타트의 첫 번째 계획된 투여 전 3주 이내에 허용됩니다.
• 인간면역결핍바이러스(HIV) 감염 병력이 알려진 환자

• 만성 B형 간염(HBV) 감염 병력이 알려진 환자

  • 참고: B형 간염 표면 항원(HBsAg) 양성이고, 최소 4주 동안 항바이러스 치료를 받았으며, 등록 전 HBV 바이러스 수치가 검출되지 않는 환자는 자격이 있습니다. 환자는 연구 개입 기간 동안 항바이러스 치료를 계속 받아야 하며, 연구 개입 완료 후 HBV 항바이러스 치료에 대한 현지 지침을 따라야 합니다.
• 골수이형성증후군(MDS)/급성골수성백혈병(AML) 또는 골수증식성종양(MPN)을 포함한 골수성 악성종양의 병력이 있는 환자
• T세포 림프구성 림프종(T-LBL)/T세포 급성 림프구성 백혈병(T-ALL) 또는 B세포 급성 림프구성 백혈병(B-ALL)의 이전 병력이 있는 환자
• Pembrolizumab 또는 tazemetostat와 유사한 화학적 또는 생물학적 조성의 화합물로 인한 알레르기 반응의 병력이 있는 환자
• CYP450 효소의 억제제 또는 유도제인 약물이나 물질을 투여받는 환자는 기준을 충족하는 한 자격이 있습니다.

• 면역결핍 진단을 받은 환자 또는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 만성 전신성 글루코코르티코이드(프레드니손 등가물을 매일 10mg을 초과하여 투여)를 투여받은 환자. 예외는 다음과 같습니다:

  • 면역학적 병인이 있거나 이전 CAR T세포 치료와 관련된 것으로 의심되는 부작용(AE)의 증상을 조절하기 위해
  • 구토 예방을 위해
  • IV 조영제 알레르기에 대한 사전 치료를 위해
  • 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 악화를 치료하기 위해(단기간 경구 또는 IV 사용 시 >10 mg/일 용량의 프레드니손 등가물만 사용)
  • 국소용 또는 안구용
  • 관절내 관절 사용
  • 천식 또는 만성폐쇄성폐질환 관리 시 흡입용

• 지난 2년 동안 전신 치료(예: 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활성 자가면역 질환이 있는 환자

  • 참고: 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 부전을 위한 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법 등)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않으며 허용됩니다.

• 첫 번째 연구 개입 전 30일 이내에 생백신 또는 약독화 생백신을 접종받은 환자

  • 참고: 사백신 투여는 허용됩니다.

• 스테로이드가 필요한 (비감염성) 폐렴/간질성 폐질환의 병력이 있거나 현재 폐렴/간질성 폐질환이 있는 환자

  • 참고: 방사선 폐렴 환자는 제외
• 추가적인 악성종양이 진행 중이거나 활성 치료를 받고 있는 것으로 알려진 환자. 피부의 기저세포암종, 피부의 편평세포암종 환자는 예외입니다. 추가적으로 방광의 상피내암종을 제외하고 잠재적으로 근치적 치료를 받은 상피내암종도 자격이 있습니다.

• 다음 중 하나를 포함하되 이에 국한되지 않는 조절되지 않는 병발성 질환이 있는 환자:

  • 약물치료로 조절되지 않는 고혈압
  • 전신 치료가 필요한 진행 중인 또는 활동성 감염
  • 활동성 결핵균(TB) 감염
  • 동종이형 조직/고형장기 이식 병력
  • 증상이 있는 울혈성 심부전
  • 불안정 협심증
  • 심장 부정맥
  • 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황
  • 치료하는 연구자가 연구 준수를 방해하거나 환자의 안전 또는 연구 종점을 손상시킬 수 있다고 생각하는 기타 모든 질병 또는 상태

• 임신 또는 수유 중인 여성 환자

  • 참고: Pembrolizumab은 기형 유발 또는 낙태 효과 가능성이 있는 클래스 D 제제이기 때문에 임산부는 이 연구에서 제외됩니다. 산모에게 펨브롤리주맙 치료를 한 후 수유 중인 영아에게 부작용에 대한 알려진 바는 없지만 잠재적인 위험이 있으므로, 산모가 펨브롤리주맙으로 치료를 받는 경우 모유수유를 중단해야 하며 산모는 6개월 동안 모유수유를 금해야 합니다. Tazemetostat는 기형 발생 가능성이 있으므로 임신 중에도 사용해서는 안 됩니다.
• 활성 중추신경계 전이 및/또는 암종성 수막염이 있는 것으로 알려진 환자
• Pembrolizumab 및/또는 그 부형제에 대해 중증 과민증(≥ 3등급)이 있는 환자.
• 국립 암 연구소(National Cancer Institute)에 따라 1등급으로 해결되지 않은 한, 현재 프로토콜에 대해 계획된 이식 또는 CAR-T를 제외하고 이전 항암 치료(즉, 화학요법, 면역요법 및/또는 방사선요법)와 관련된 임상적으로 유의미한 독성이 존재하는 환자 부작용에 대한 용어 기준(CTCAE) 버전 5.0 또는 환자가 자발적으로 서면 정보를 제공하는 시점에 임상적으로 안정적이고 더 이상 임상적으로 중요하지 않습니다.
• 동종이형 조직/고형장기 이식을 받은 환자
• 경구 약물을 복용할 수 없는 환자 또는 타제메토스타트의 생체 이용률을 손상시킬 수 있는 흡수 장애 증후군 또는 기타 조절되지 않는 위장 질환(예: 메스꺼움, 설사, 구토)이 있는 환자
• 연구 결과를 혼란스럽게 할 수 있는 모든 상태, 치료법, 실험실 이상 또는 기타 상황에 대한 병력이나 현재 증거가 있는 환자가 연구 전체 기간 동안 참가자의 참여를 방해하여 최선의 이익이 되지 않는 경우 치료 조사관의 의견에 따라 참가자의 참여