免疫失调的系统级分析 (SAID)

背景

免疫失调涵盖多种不同的情况，其中免疫系统无法正常发挥作用，并对外部或内部目标表现出不适当或不足的反应、过度反应或反应不足。 它是一个广义的术语，其表现包括几种不同类别的疾病：

免疫缺陷：这些疾病会损害免疫系统防御身体免受外来或异常细胞入侵或攻击（例如细菌、病毒、真菌和癌细胞）的能力。 结果，可能会出现不寻常的细菌、病毒或真菌感染或淋巴瘤或其他癌症。 原发性免疫缺陷 (PID) 包括一组近 500 种遗传性疾病，通常是由于单基因突变导致免疫功能的特定损伤。 继发性免疫缺陷 (SID) 涉及由外部因素（例如，外界因素）引起的免疫系统减弱。化学疗法（化疗）、感染（HIV）或癌症。

自身免疫性疾病：在这些情况下，针对自身抗原的自身抗体的产生会导致免疫系统攻击健康的细胞和组织。 一些最常见的例子包括 1 型糖尿病 (T1D)、类风湿性关节炎 (RA)、多发性硬化症 (MS)、系统性红斑狼疮 (SLE)。

自身炎症性疾病：先天免疫系统的失调会导致自发性和复发性炎症发作。 与针对自身抗原的抗体发挥核心作用的自身免疫性疾病相比，自身炎症性疾病的缺陷通常存在于免疫系统的第一反应者、先天性臂中，其中缺陷触发正常炎症反应的不适当激活或使其无法解决。 例子包括家族性地中海热 (FMF) 和冷热蛋白相关周期性综合征。

严重过敏：过敏反应是免疫系统对环境中常见物质的错误反应。 过敏原会引发 T 辅助细胞 2 免疫反应，包括 IgE、肥大细胞、先天淋巴细胞 2 (ILC2)、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的参与。 对治疗没有反应的严重过敏也可能表明潜在的免疫调节失调。

淋巴细胞增殖：淋巴细胞增殖（LP）是指在免疫失调的临床环境中淋巴细胞的持续多克隆、寡克隆或单克隆增殖。 症状是非特异性的，类似于感染、炎症或肿瘤的症状，其特征是慢性或复发性淋巴结肿大、肝脾肿大、结外浸润和/或外周血淋巴细胞增多。 以 LP 为特征的免疫性疾病包括自身免疫性淋巴组织增生综合征 (ALPS) 和 X 连锁淋巴组织增生 (XLP)。

试图以这种方式对免疫失调疾病进行分类和分组当然过于简单化，例如银屑病或炎症性肠病等同时具有自身免疫和自身炎症成分的疾病。 因此，有人提出，免疫失调的表现应被视为一个连续体，一端是罕见的单基因自身免疫性疾病，另一端是罕见的单基因自身炎症性疾病，随后分别是多基因自身免疫/自身炎症性疾病，以及混合型疾病在中心。 在现实生活中，免疫失调患者也常常出现不止一种疾病表现，这使得诊断和治疗变得更加复杂。

最后，在试图了解免疫失调时必须考虑的另一个因素是微生物组的影响。 众所周知，生命早期微生物群的破坏会对健康产生持久影响，包括增加过敏等免疫介导疾病的风险。 然而，尽管微生物组在免疫功能障碍中的作用已开始受到重视，但人们对先天性免疫缺陷也可能塑造发育中的微生物组并进而产生与健康相关的后果的可能性知之甚少。 例如，免疫力受损可能会改变肠道微生物组，导致肠道通透性增加，细菌 DNA 暴露增加以及先天性和适应性免疫的激活，最终使免疫缺陷永久化或加剧。

问题 某些类型的免疫失调可能极其罕见，诊断和适当的治疗是复杂的问题。 有些是由特定的基因突变引起的，平均每个月都会发现一种与免疫失调相关的新基因突变。 然而，超过一半的患者患有以下疾病： 自身炎症性疾病，无法找到遗传原因。 由于更广泛的不适当免疫反应，一些疾病还会影响免疫系统的多个分支，其中自身免疫、过敏和/或免疫缺陷的体征和症状可能同时出现在一种病症中。 因此，一种新方法对于促进免疫失调患者的诊断和个性化治疗至关重要，我们相信这将涉及对免疫细胞组成和功能反应进行更全面的系统级分析。 此外，人们对免疫功能和微生物组组成之间的相互作用知之甚少，特别是与免疫失调相关的相互作用，了解这种相互作用可能会揭示新的治疗机会并能够预测不良结果。

系统免疫学人类免疫系统由许多专门的细胞群组成，这些细胞群相互刺激做出反应，但也会竞争生长因子并直接相互抑制以防止免疫病理。 这样整个系统就像一个高度集成的网络。 由于该网络是分散的，没有任何主调节器，因此系统中的所有行为，无论是对微生物的有效免疫反应还是对正常组织的破坏性自身免疫攻击，都是由构成该网络的许多免疫细胞群的联合行动产生的。 为了了解如此复杂的系统中的高阶功能，需要同时涉及所有细胞群的全面分析。 只有这样，才能了解激活整个系统中的一个或几个特定细胞群的结果。 这种认识导致了对“系统免疫学”的追求，即应用系统生物学领域的技术和理论来理解免疫系统。 技术进步，主要是用于高维免疫细胞分析的质谱流式分析和高通量血清蛋白分析，现在允许对构成人类免疫系统的所有成分进行如此详细的分析。 因此，我们现在有能力将免疫反应剖析成其潜在的细胞-细胞和细胞-蛋白质相互作用。

科学假设

• 对免疫细胞组成和功能反应的系统级分析可以揭示与全身性炎症和不明原因免疫失调患者的免疫失调相关的独特细胞网络和通路，为治疗提供新靶点并促进诊断。
• 全身炎症性疾病的个体差异可以通过微生物定植的差异来解释。 我们假设微生物组组成的差异可以解释具有相似免疫系统途径缺陷的患者之间的差异。
• 通过将系统级功能分析与全基因组测序（临床分析）相结合，我们可以更好地了解人体免疫系统中调节全身炎症和免疫失调疾病患者表型的冗余途径。