АНАЛИЗ ИММУННОЙ ДИСРЕГУЛЯЦИИ НА СИСТЕМНОМ УРОВНЕ (SAID)

ФОН

Иммунная дисрегуляция включает в себя множество различных состояний, при которых иммунная система не функционирует должным образом и демонстрирует неадекватные или неадекватные реакции, чрезмерные или недостаточные реакции, направленные на внешние или внутренние цели. Это широкий термин, и его проявления включают несколько различных категорий заболеваний:

Иммунодефициты: эти нарушения ослабляют способность иммунной системы защищать организм от чужеродных или аномальных клеток, которые вторгаются в него или атакуют его (например, бактерий, вирусов, грибков и раковых клеток). В результате могут развиться необычные бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, лимфомы или другие виды рака. Первичные иммунодефициты (ПИД) включают группу из почти 500 наследственных заболеваний, часто обусловленных мутациями одного гена, которые приводят к специфическим нарушениям иммунной функции. Вторичные иммунодефициты (SID) связаны с ослаблением иммунной системы, вызванным внешними источниками, например химическое (химиотерапия), инфекция (ВИЧ) или рак.

Аутоиммунные заболевания. В этих условиях выработка аутоантител против собственных антигенов заставляет иммунную систему атаковать здоровые клетки и ткани. Некоторые из наиболее распространенных примеров включают диабет 1 типа (СД1), ревматоидный артрит (РА), рассеянный склероз (РС), системную красную волчанку (СКВ).

Аутовоспалительные заболевания. Здесь нарушение регуляции врожденной иммунной системы приводит к спонтанным и рецидивирующим воспалительным эпизодам. В отличие от аутоиммунных заболеваний, где центральную роль играют антитела против аутоантигенов, дефект при аутовоспалительных заболеваниях часто возникает в врожденном звене иммунной системы, реагирующем первым, где дефект вызывает неадекватную активацию нормальной воспалительной реакции или препятствует ее разрешению. . Примеры включают семейную средиземноморскую лихорадку (СЛЛ) и криопирин-ассоциированные периодические синдромы.

Тяжелая аллергия. Аллергические реакции — это неправильная реакция иммунной системы на вещества, обычно встречающиеся в окружающей среде. Аллергены вызывают иммунный ответ Т-хелперов 2, включая участие IgE, тучных клеток, врожденных лимфоидных клеток 2 (ILC2), эозинофилов и базофилов. Тяжелая аллергия, не поддающаяся лечению, также может указывать на скрытую иммунодисрегуляцию.

Лимфопролиферация: Лимфопролиферация (ЛП) относится к стойкой поликлональной, олигоклональной или моноклональной пролиферации лимфоидных клеток в клинических условиях иммунной дисрегуляции. Симптомы неспецифичны и имитируют симптомы инфекции, воспаления или неоплазии и характеризуются хронической или рецидивирующей лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, экстранодальной инфильтрацией и/или лимфоцитозом периферической крови. Иммунные нарушения, характеризующиеся ЛП, включают аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛПС) и Х-сцепленную лимфопролиферацию (ХЛП).

Попытка классифицировать и сгруппировать нарушения иммунной регуляции таким образом, конечно, является чрезмерным упрощением, примером чему служат состояния как с аутоиммунными, так и с аутовоспалительными компонентами, такие как псориаз или ВЗК. По этой причине было предложено рассматривать проявления иммунной дисрегуляции как континуум с редкими моногенными аутоиммунными заболеваниями на одном конце, редкими моногенными аутовоспалительными расстройствами на другом конце, за которыми следуют полигенные аутоиммунные/аутовоспалительные состояния соответственно, с заболеваниями смешанного типа. в центре. В реальной жизни у пациентов с иммунной дисрегуляцией также часто наблюдается более одного проявления заболевания, что еще больше усложняет диагностику и лечение.

Наконец, еще одним фактором, который необходимо учитывать при попытке понять иммунную дисрегуляцию, является влияние микробиома. Известно, что нарушения микробиоты в раннем возрасте имеют долгосрочные последствия для здоровья, включая повышенный риск иммуноопосредованных заболеваний, таких как аллергия. Однако меньше известно о возможности того, что врожденные ошибки иммунитета могут также формировать развивающийся микробиом с вытекающими последствиями для здоровья, хотя роль микробиома в иммунной дисфункции начинает цениться. Например, ослабленный иммунитет может изменить кишечный микробиом, вызывая последующее увеличение кишечной проницаемости с увеличением воздействия бактериальной ДНК и активацией врожденного и адаптивного иммунитета, что в конечном итоге закрепляет или усугубляет любые дефекты иммунитета.

ПРОБЛЕМА Некоторые виды иммунной дисрегуляции могут встречаться крайне редко, а диагностика и соответствующее лечение представляют собой сложную задачу. Некоторые из них вызваны специфическими генетическими мутациями, при этом каждый месяц обнаруживается в среднем одна новая генетическая мутация, связанная с нарушением иммунной регуляции. Однако более чем у половины пациентов, напр. аутовоспалительные расстройства, генетическая причина не может быть обнаружена. Некоторые заболевания также поражают несколько ветвей иммунной системы из-за более широкого неадекватного иммунного ответа, при котором признаки и симптомы аутоиммунитета, аллергии и/или иммунодефицита могут присутствовать в одном состоянии одновременно. Поэтому необходим новый подход для облегчения диагностики и персонализированного лечения пациентов с иммунной дисрегуляцией, который, по нашему мнению, будет включать более целостный, системный анализ состава иммунных клеток и функциональных реакций. Кроме того, мало что известно о взаимодействии между иммунной функцией и составом микробиома, особенно в отношении иммунной дисрегуляции, и понимание этого взаимодействия может открыть новые терапевтические возможности и позволить прогнозировать неблагоприятные исходы.

СИСТЕМНАЯ ИММУНОЛОГИЯ Иммунная система человека состоит из множества специализированных популяций клеток, которые стимулируют друг друга, но также конкурируют за факторы роста и непосредственно подавляют друг друга, чтобы предотвратить иммунную патологию. Таким образом, вся система функционирует как высокоинтегрированная сеть. Поскольку эта сеть децентрализована и не имеет какого-либо главного регулятора, все действия в системе, как продуктивные иммунные реакции на микробы, так и деструктивные аутоиммунные атаки на нормальные ткани, возникают в результате совместных действий многих популяций иммунных клеток, составляющих эту сеть. Чтобы понять функции высшего порядка в этой сложной системе, требуется всесторонний анализ, включающий одновременно все популяции клеток. Только тогда можно будет понять последствия активации одной или нескольких конкретных популяций клеток в системе в целом. Это осознание привело к занятиям «Системной иммунологией», применением технологий и теорий из области системной биологии для понимания иммунных систем. Технологические достижения, в первую очередь в области массовой цитометрии для крупномасштабного анализа иммунных клеток и высокопроизводительного анализа белков сыворотки, теперь позволяют проводить столь детальное профилирование всех компонентов, составляющих иммунную систему человека. Таким образом, теперь у нас есть возможность анализировать иммунные реакции на лежащие в их основе межклеточные и межклеточные взаимодействия.

НАУЧНАЯ ГИПОТЕЗА

• Анализ состава иммунных клеток и функциональных реакций на системном уровне может выявить различные клеточные сети и пути, связанные с иммунной дисрегуляцией у пациентов с системным воспалением и иммунной дисрегуляцией неизвестной причины, предоставляя новые цели для лечения и облегчая диагностику.
• Межиндивидуальные различия в системных воспалительных заболеваниях можно объяснить различиями в микробной колонизации. Мы предполагаем, что различия в составе микробиома могут объяснить различия среди пациентов с дефектами схожих путей иммунной системы.
• Объединив функциональный анализ на системном уровне с полногеномным секвенированием (клинический анализ), мы можем лучше понять резервные пути в иммунной системе человека, которые модулируют фенотипы у пациентов с системными воспалительными заболеваниями и заболеваниями, связанными с нарушением иммунной регуляции.