AZ IMMUUNDIREGULÁCIÓ RENDSZERSZINTŰ ELEMZÉSE (SAID)

HÁTTÉR

Az immunrendszer diszregulációja több különböző állapotot foglal magában, amelyekben az immunrendszer nem működik megfelelően, és nem megfelelő vagy nem megfelelő válaszokat, túl- vagy alulreakciókat mutat külső vagy belső célpontok felé. Ez egy tág fogalom, és megnyilvánulásai több különböző betegségkategóriát foglalnak magukban:

Immunhiányok: Ezek a rendellenességek rontják az immunrendszer azon képességét, hogy megvédje a szervezetet az idegen vagy abnormális sejtekkel szemben, amelyek megtámadják vagy megtámadják (például baktériumok, vírusok, gombák és rákos sejtek). Ennek eredményeként szokatlan bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzések, limfómák vagy egyéb rákos megbetegedések alakulhatnak ki. Az elsődleges immundeficienciák (PID-k) közel 500 öröklött rendellenességből álló csoportot foglalnak magukban, gyakran egy gén mutációi miatt, amelyek az immunfunkció specifikus károsodását eredményezik. A másodlagos immundeficienciák (SID) az immunrendszer legyengülését jelentik, amelyet külső források, pl. vegyi anyag (kemoterápia), fertőzés (HIV) vagy rák.

Autoimmun betegségek: Ilyen körülmények között a saját antigének elleni autoantitestek termelése az immunrendszert megtámadja az egészséges sejteket és szöveteket. A leggyakoribb példák közé tartozik az 1-es típusú cukorbetegség (T1D), a rheumatoid arthritis (RA), a sclerosis multiplex (MS), a szisztémás lupus erythematosus (SLE).

Autoinflammatorikus rendellenességek: Itt a veleszületett immunrendszer szabályozási zavara spontán és visszatérő gyulladásos epizódokhoz vezet. Ellentétben az autoimmun betegségekkel, ahol a saját antigének elleni antitestek központi szerepet játszanak, az autoinflammatorikus betegségek hibája gyakran az immunrendszer első válaszadójában, veleszületett karjában rejlik, ahol a hiba a normál gyulladásos válasz nem megfelelő aktiválását váltja ki, vagy megakadályozza annak feloldását. . Ilyenek például a családi mediterrán láz (FMF) és a kriopirinnel összefüggő periodikus szindrómák.

Súlyos allergia: Az allergiás reakciók az immunrendszer rosszul irányított reakciói a környezetben gyakran előforduló anyagokra. Az allergének T helper 2 immunválaszt váltanak ki, beleértve az IgE, a hízósejtek, a veleszületett limfoid sejtek 2 (ILC2), az eozinofilek és a bazofilek részvételét. A súlyos allergia, amely nem reagál a terápiára, szintén utalhat a mögöttes immundysregulációra.

Limfoproliferáció: A limfoproliferáció (LP) a limfoid sejtek tartós poliklonális, oligoklonális vagy monoklonális proliferációjára utal az immunrendszer diszregulációjának klinikai hátterében. A tünetek nem specifikusak, és utánozzák a fertőzés, gyulladás vagy neoplázia tüneteit, és krónikus vagy visszatérő lymphadenopathia, hepatosplenomegalia, extranodális infiltráció és/vagy perifériás vér limfocitózis jellemzi őket. Az LP által jellemzett immunrendellenességek közé tartozik az autoimmun limfoproliferatív szindróma (ALPS) és az X-hez kötött limfoproliferáció (XLP).

Az immunrendszeri diszreguláció rendellenességeinek ilyen módon történő osztályozása és csoportosítása természetesen túlzott leegyszerűsítés, amint azt az autoimmun és autoinflammatorikus komponensekkel járó állapotok is példázzák, mint például a pikkelysömör vagy az IBD. Emiatt javasolták, hogy az immunrendszeri diszreguláció megnyilvánulásait folytonosságnak kell tekinteni, amelynek egyik végén ritka monogén autoimmun rendellenességek, másik végén ritka monogén autoinflammatorikus rendellenességek, majd poligén autoimmun/autoinflammatorikus állapotok következnek, vegyes mintázatú betegségekkel. a központban. A való életben az immunrendszeri diszregulációban szenvedő betegek gyakran egynél több betegség megnyilvánulásával is járnak, ami tovább bonyolítja a diagnózist és a kezelést.

Végül egy másik tényező, amelyet figyelembe kell venni, amikor megpróbáljuk megérteni az immunrendszer diszregulációját, a mikrobiom hatása. A mikrobiota korai életszakaszában bekövetkezett megzavarásairól ismert, hogy tartós egészségügyi hatásokkal járnak, beleértve az immunmediált betegségek, például az allergia fokozott kockázatát. Kevesebbet tudunk azonban arról a lehetőségről, hogy az immunitás veleszületett hibái is alakíthatják a fejlődő mikrobiomot, ami egészségügyi következményekkel járhat, bár a mikrobiom szerepe az immunrendszer működési zavarában kezd felértékelődni. Például a károsodott immunitás megváltoztathatja a bél mikrobiomát, ami ezt követően megnövekedett bélpermeabilitást okoz, a bakteriális DNS fokozott expozíciójával és a veleszületett és adaptív immunrendszer aktiválódásával, ami végső soron állandósítja vagy súlyosbítja az immunitás bármely hibáját.

A PROBLÉMA Az immunrendszeri diszreguláció bizonyos típusai rendkívül ritkák, a diagnózis és a megfelelő kezelés bonyolult kérdés. Néhányat specifikus genetikai mutációk okoznak, és átlagosan havonta egy új genetikai mutációt fedeznek fel, amely az immunrendszer diszregulációjához kapcsolódik. A betegek több mint felénél azonban pl. autoinflammatorikus rendellenességek, genetikai ok nem található. Egyes rendellenességek az immunrendszer több ágát is érintik egy tágabb, nem megfelelő immunválasz miatt, ahol az autoimmunitás, az allergia és/vagy az immunhiány jelei és tünetei egyszerre lehetnek jelen egy állapotban. Ezért egy új megközelítés elengedhetetlen az immunrendszeri diszregulációban szenvedő betegek diagnosztizálásának és személyre szabott kezelésének megkönnyítéséhez, amelyről úgy gondoljuk, hogy az immunsejt-összetétel és a funkcionális válaszok holisztikusabb, rendszerszintű elemzését is magában foglalja. Ezenkívül keveset tudunk az immunfunkció és a mikrobiom összetétele közötti kölcsönhatásról, különösen az immunrendszer diszregulációjával kapcsolatban, és ennek a kölcsönhatásnak a megértése új terápiás lehetőségeket tárhat fel, és lehetővé teszi a kedvezőtlen kimenetelek előrejelzését.

RENDSZEREK IMMUNOLÓGIÁJA Az emberi immunrendszer számos speciális sejtpopulációból áll, amelyek stimulálják egymást, hogy reagáljanak, de versengenek a növekedési faktorokért, és közvetlenül elnyomják egymást, hogy megakadályozzák az immunpatológiát. Ily módon az egész rendszer egy erősen integrált hálózatként működik. Mivel ez a hálózat decentralizált, minden fő szabályozó nélkül, a rendszer minden tevékenysége, mind a mikrobákkal szembeni produktív immunválaszok, mind a normál szöveteket ért pusztító autoimmun támadások a hálózatot alkotó számos immunsejtpopuláció együttes hatásából fakadnak. Ahhoz, hogy egy rendszerben magasabb rendű funkciókat megérthessünk, szükség van erre a komplex, átfogó elemzésre, amely egyszerre érinti az összes sejtpopulációt. Csak így lehet megérteni egy vagy néhány specifikus sejtpopuláció aktiválásának következményeit a rendszer egészében. Ez a felismerés vezetett a "Systems Immunology" kutatásához, a rendszerbiológia területéről származó technológiák és elméletek alkalmazásához az immunrendszer megértésére. A technológiai fejlődés, elsősorban a tömegcitometriában a nagy dimenziós immunsejt-elemzések és a nagy áteresztőképességű szérumfehérje-analízisek terén, mára lehetővé teszi az emberi immunrendszert alkotó összes komponens ilyen részletes profilozását. Ezért most lehetőségünk van az immunválaszokat a mögöttes sejt-sejt és sejt-fehérje kölcsönhatásokra szétválasztani.

TUDOMÁNYOS HIPOTÉZIS

• Az immunsejt-összetétel és a funkcionális válaszok rendszerszintű elemzése feltárhatja az immunrendszer diszregulációjával kapcsolatos különböző sejthálózatokat és útvonalakat olyan betegeknél, akik szisztémás gyulladásban és ismeretlen eredetű immunrendszeri diszregulációban szenvednek, új célpontokat biztosítva a kezeléshez és megkönnyítve a diagnózist.
• A szisztémás gyulladásos betegségek egyének közötti eltérései a mikrobiális kolonizáció különbségeivel magyarázhatók. Feltételezzük, hogy a mikrobiom összetételbeli különbségei magyarázatot adhatnak a hasonló immunrendszeri útvonalakban hibás betegek közötti különbségekre.
• A rendszerszintű funkcionális elemzések és a teljes genom szekvenálás (klinikai elemzések) kombinálásával jobban megérthetjük a humán immunrendszer redundáns útvonalait, amelyek szisztémás gyulladásos és immunrendszeri rendellenességekben szenvedő betegek fenotípusait módosítják.