ANÁLISES DE DISREGULAÇÃO IMUNE EM NÍVEL DE SISTEMAS (SAID)

FUNDO

A desregulação imunológica abrange múltiplas condições diferentes nas quais o sistema imunológico não funciona adequadamente e apresenta respostas inadequadas ou inadequadas, reações exageradas ou sub-reações direcionadas a alvos externos ou internos. É um termo amplo e suas manifestações incluem diversas categorias diferentes de doenças:

Imunodeficiências: Esses distúrbios prejudicam a capacidade do sistema imunológico de defender o corpo contra células estranhas ou anormais que o invadem ou atacam (como bactérias, vírus, fungos e células cancerígenas). Como resultado, podem ocorrer infecções bacterianas, virais ou fúngicas incomuns, linfomas ou outros tipos de câncer. As imunodeficiências primárias (IDPs) compreendem um grupo de quase 500 doenças hereditárias, muitas vezes devido a mutações de um único gene que resultam em deficiências específicas na função imunológica. As imunodeficiências secundárias (SIDs) envolvem um sistema imunológico enfraquecido causado por fontes externas, por ex. química (quimioterapia), infecção (HIV) ou câncer.

Distúrbios autoimunes: Nessas condições, a produção de autoanticorpos contra autoantígenos faz com que o sistema imunológico ataque células e tecidos saudáveis. Alguns dos exemplos mais comuns incluem diabetes tipo 1 (DT1), artrite reumatóide (AR), esclerose múltipla (EM), lúpus eritematoso sistêmico (LES).

Distúrbios Autoinflamatórios: Aqui a desregulação do sistema imunológico inato leva a episódios inflamatórios espontâneos e recorrentes. Em contraste com as doenças autoimunes, onde os anticorpos contra os autoantígenos desempenham um papel central, o defeito nas doenças autoinflamatórias geralmente reside no braço inato do sistema imunológico, onde o defeito desencadeia a ativação inadequada da resposta inflamatória normal ou incapacita a resolução da mesma. . Exemplos incluem a febre familiar do Mediterrâneo (FMF) e síndromes periódicas associadas à criopirina.

Alergias graves: As reações alérgicas são reações mal direcionadas do sistema imunológico a substâncias comumente encontradas no meio ambiente. Os alérgenos provocam uma resposta imune T helper 2, incluindo o envolvimento de IgE, mastócitos, células linfóides inatas 2 (ILC2), eosinófilos e basófilos. Alergia grave que não responde à terapia também pode indicar desregulação imunológica subjacente.

Linfoproliferação: Linfoproliferação (LP) refere-se à proliferação policlonal, oligoclonal ou monoclonal persistente de células linfóides no cenário clínico de desregulação imunológica. Os sintomas são inespecíficos e imitam os de uma infecção, inflamação ou neoplasia e são caracterizados por linfadenopatia crônica ou recorrente, hepatoesplenomegalia, infiltração extranodal e/ou linfocitose no sangue periférico. Os distúrbios imunológicos caracterizados por LP incluem síndrome linfoproliferativa autoimune (ALPS) e linfoproliferação ligada ao X (XLP).

A tentativa de classificar e agrupar distúrbios de desregulação imunológica desta forma é, obviamente, uma simplificação excessiva, como exemplificado por condições com componentes autoimunes e autoinflamatórios, como psoríase ou DII. Por esta razão, foi proposto que as manifestações de desregulação imunológica devem ser consideradas como um continuum com doenças autoimunes monogênicas raras em uma extremidade, doenças autoinflamatórias monogênicas raras na outra extremidade, seguidas por condições autoimunes/autoinflamatórias poligênicas, respectivamente, com doenças de padrão misto. no centro. Na vida real, os pacientes com desregulação imunológica também apresentam frequentemente mais de uma manifestação da doença, o que complica ainda mais o diagnóstico e o tratamento.

Finalmente, outro fator que deve ser considerado ao tentar compreender a desregulação imunológica é a influência do microbioma. Sabe-se que as perturbações da microbiota no início da vida têm efeitos duradouros na saúde, incluindo riscos aumentados de doenças imunomediadas, como as alergias. No entanto, sabe-se menos sobre a possibilidade de que os erros inatos da imunidade também possam moldar o microbioma em desenvolvimento, com consequentes consequências relacionadas com a saúde, embora o papel do microbioma na disfunção imunitária esteja a começar a ser apreciado. Por exemplo, a imunidade prejudicada pode alterar o microbioma intestinal, causando subsequente aumento da permeabilidade intestinal, com aumento da exposição ao DNA bacteriano e uma ativação da imunidade inata e adaptativa que, em última análise, perpetua ou exacerba quaisquer defeitos na imunidade.

O PROBLEMA Certos tipos de desregulação imunológica podem ser extremamente raros e o diagnóstico e o tratamento adequado são questões complicadas. Algumas são causadas por mutações genéticas específicas, sendo descoberta, em média, uma nova mutação genética associada à desregulação imunitária todos os meses. No entanto, em mais da metade dos pacientes com, por ex. distúrbios autoinflamatórios, nenhuma causa genética pode ser encontrada. Alguns distúrbios também afetam vários ramos do sistema imunológico devido a uma resposta imune inadequada mais ampla, onde sinais e sintomas de autoimunidade, alergia e/ou imunodeficiência podem estar presentes em uma condição ao mesmo tempo. Uma nova abordagem é, portanto, essencial para facilitar o diagnóstico e o tratamento personalizado de pacientes com desregulação imunológica, que acreditamos envolverá análises mais holísticas, em nível de sistema, da composição das células imunológicas e das respostas funcionais. Além disso, pouco se sabe sobre a interação entre a função imunológica e a composição do microbioma, particularmente em relação à desregulação imunológica, e a compreensão desta interação pode revelar novas oportunidades terapêuticas e permitir a previsão de resultados adversos.

SISTEMAS IMUNOLOGIA O sistema imunológico humano consiste em muitas populações de células especializadas que estimulam umas às outras para responder, mas também competem por fatores de crescimento e suprimem-se diretamente umas às outras para prevenir patologias imunológicas. Desta forma, todo o sistema funciona como uma rede altamente integrada. Uma vez que esta rede é descentralizada sem qualquer regulador principal, todas as ações no sistema, tanto as respostas imunitárias produtivas aos micróbios como os ataques autoimunes destrutivos aos tecidos normais, emergem das ações combinadas das muitas populações de células imunitárias que compõem esta rede. Para compreender funções de ordem superior em um sistema, são necessárias análises complexas e abrangentes envolvendo todas as populações de células simultaneamente. Só então poderá ser compreendida a consequência da ativação de uma ou de algumas populações celulares específicas no sistema como um todo. Esta constatação levou à busca pela "Imunologia de Sistemas", a aplicação de tecnologias e teorias da área de Biologia de Sistemas para compreender os sistemas imunológicos. Os avanços tecnológicos, principalmente na citometria de massa para análise de células imunológicas de alta dimensão e análises de proteínas séricas de alto rendimento, permitem agora um perfil tão detalhado de todos os componentes que constituem o sistema imunológico humano. Portanto, agora temos a capacidade de dissecar as respostas imunes em suas interações célula-célula e célula-proteína subjacentes.

HIPÓTESE CIENTÍFICA

• Análises em nível de sistema da composição de células imunológicas e respostas funcionais podem revelar redes celulares distintas e vias relacionadas à desregulação imunológica em pacientes com inflamação sistêmica e desregulação imunológica de causa desconhecida, fornecendo novos alvos para tratamento e facilitando o diagnóstico.
• A variação interindividual nas doenças inflamatórias sistêmicas poderia ser explicada por diferenças na colonização microbiana. Nossa hipótese é que as diferenças na composição do microbioma podem explicar as diferenças entre pacientes com defeitos em vias semelhantes do sistema imunológico.
• Ao combinar análises funcionais em nível de sistema com sequenciamento completo do genoma (análises clínicas), podemos compreender melhor as vias redundantes no sistema imunológico humano que modulam fenótipos em pacientes com doenças sistêmicas inflamatórias e de desregulação imunológica.