면역 조절 장애에 대한 시스템 수준 분석 (SAID)

배경

면역 조절 장애는 면역 체계가 제대로 기능하지 않고 외부 또는 내부 표적에 대한 부적절하거나 부적절한 반응, 과잉 반응 또는 과소 반응을 나타내는 여러 가지 다양한 상태를 포함합니다. 이는 광범위한 용어이며 그 증상에는 여러 가지 다른 범주의 질병이 포함됩니다.

면역결핍: 이러한 장애는 신체에 침입하거나 공격하는 외부 또는 비정상 세포(예: 박테리아, 바이러스, 진균 및 암세포)로부터 신체를 방어하는 면역 체계의 능력을 손상시킵니다. 그 결과, 비정상적인 박테리아, 바이러스, 진균 감염이나 림프종 또는 기타 암이 발생할 수 있습니다. 원발성 면역결핍증(PID)은 약 500개의 유전 질환 그룹으로 구성되며, 종종 단일 유전자 돌연변이로 인해 특정 면역 기능 장애가 발생하는 경우가 많습니다. 이차성 면역결핍(SID)은 외부 요인(예: 화학적(화학요법), 감염(HIV) 또는 암.

자가면역 질환: 이러한 상태에서는 자기항원에 대한 자가항체가 생성되어 면역체계가 건강한 세포와 ​​조직을 공격하게 됩니다. 가장 흔한 예로는 제1형 당뇨병(T1D), 류마티스 관절염(RA), 다발성 경화증(MS), 전신홍반루푸스(SLE) 등이 있습니다.

자가염증 장애: 선천성 면역체계의 조절 장애로 인해 자연발생적이고 재발성 염증 에피소드가 발생합니다. 자가 항원에 대한 항체가 중심 역할을 하는 자가면역 질환과 달리, 자가 염증 질환의 결함은 종종 결함이 정상적인 염증 반응의 부적절한 활성화를 촉발하거나 그 해결을 불가능하게 하는 선천적인 면역계의 첫 번째 반응자에 있습니다. . 예로는 가족성 지중해열(FMF) 및 크리오피린 관련 주기성 증후군이 있습니다.

심한 알레르기: 알레르기 반응은 환경에서 흔히 발견되는 물질에 대한 면역체계의 잘못된 반응입니다. 알레르기 항원은 IgE, 비만 세포, 선천 림프구 세포 2(ILC2), 호산구 및 호염기구의 관여를 포함하여 T 헬퍼 2 면역 반응을 유도합니다. 치료에 반응하지 않는 심각한 알레르기는 근본적인 면역 조절 장애를 나타낼 수도 있습니다.

림프증식: 림프증식(LP)은 면역 조절 장애의 임상 환경에서 림프구 세포의 지속적인 다클론, 올리고클론 또는 단클론 증식을 의미합니다. 증상은 비특이적이며 감염, 염증 또는 종양의 증상과 유사하며 만성 또는 재발성 림프절병증, 간비종대, 림프절외 침윤 및/또는 말초 혈액 림프구 증가증이 특징입니다. LP를 특징으로 하는 면역 장애에는 자가면역 림프증식 증후군(ALPS) 및 X-연관 림프증식(XLP)이 포함됩니다.

이러한 방식으로 면역 조절 장애 장애를 분류하고 그룹화하려는 시도는 물론 건선이나 IBD와 같은 자가면역 및 자가염증 성분이 모두 있는 상태에서 예시되는 것처럼 지나치게 단순화된 것입니다. 이러한 이유로, 면역 조절 장애의 징후는 한쪽 끝에는 희귀 단일 유전자 자가면역 질환, 다른 쪽 끝에는 희귀 단일 유전자 자가 염증 질환, 이어서 다유전자 자가면역/자가염증 상태, 각각 혼합 패턴 질환이 이어지는 연속체로 간주되어야 한다고 제안되었습니다. 가운데에. 실제 생활에서 면역 조절 장애가 있는 환자는 종종 진단과 치료를 더욱 복잡하게 만드는 하나 이상의 질병 징후를 나타냅니다.

마지막으로, 면역 조절 장애를 이해하려고 할 때 고려해야 할 또 다른 요소는 미생물군집의 영향입니다. 생애 초기에 미생물군이 파괴되면 알레르기와 같은 면역 매개 질환의 위험이 증가하는 등 건강에 지속적인 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 면역 기능 장애에서 미생물군집의 역할이 인정되기 시작했음에도 불구하고, 선천적인 면역 오류가 발생하는 미생물군집을 형성하여 건강 관련 결과를 초래할 수 있다는 가능성에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 예를 들어, 면역력이 손상되면 장내 미생물군집이 변경되어 장 투과성이 증가하고, 박테리아 DNA에 대한 노출이 증가하며 선천적 및 적응성 면역이 활성화되어 궁극적으로 면역 결함이 지속되거나 악화될 수 있습니다.

문제 특정 유형의 면역 조절 장애는 극히 드물며 진단과 적절한 치료가 복잡한 문제입니다. 일부는 특정 유전적 돌연변이로 인해 발생하며, 매달 평균적으로 면역 조절 장애와 관련된 새로운 유전적 돌연변이가 하나 발견됩니다. 그러나 환자의 절반 이상이 예를 들어 자가염증질환은 유전적인 원인을 찾을 수 없습니다. 일부 질환은 또한 더 광범위하고 부적절한 면역 반응으로 인해 면역체계의 여러 가지에 영향을 미치며, 자가면역, 알레르기 및/또는 면역결핍의 징후와 증상이 모두 한 질환에서 동시에 나타날 수 있습니다. 따라서 면역 조절 장애가 있는 환자의 진단과 맞춤형 치료를 촉진하기 위해서는 새로운 접근 방식이 필수적입니다. 여기에는 면역 세포 구성과 기능적 반응에 대한 보다 전체적인 시스템 수준 분석이 포함될 것으로 생각됩니다. 더욱이, 특히 면역 조절 장애와 관련하여 면역 기능과 미생물군집 구성 사이의 상호 작용에 대해서는 알려진 바가 거의 없으며, 이러한 상호 작용을 이해하면 새로운 치료 기회가 밝혀지고 불리한 결과를 예측할 수 있습니다.

시스템 면역학 인간의 면역 시스템은 서로 자극하여 반응할 뿐만 아니라 성장 인자를 놓고 경쟁하고 면역 병리를 예방하기 위해 서로를 직접 억제하는 많은 특수 세포 집단으로 구성됩니다. 이러한 방식으로 전체 시스템은 고도로 통합된 네트워크로 기능합니다. 이 네트워크는 마스터 조절자 없이 분산되어 있기 때문에 미생물에 대한 생산적인 면역 반응과 정상 조직에 대한 파괴적인 자가면역 공격 등 시스템의 모든 활동은 이 네트워크를 구성하는 많은 면역 세포 집단의 결합된 활동에서 나타납니다. 이 복잡한 시스템의 고차 기능을 이해하려면 모든 세포 집단을 동시에 포함하는 포괄적인 분석이 필요합니다. 그래야만 시스템 전체에서 하나 또는 소수의 특정 세포 집단을 활성화한 결과를 이해할 수 있습니다. 이러한 깨달음은 면역 체계를 이해하기 위해 시스템 생물학 분야의 기술과 이론을 적용하는 "시스템 면역학"을 추구하게 되었습니다. 주로 고차원 면역 세포 분석을 위한 대량 세포 계측법과 높은 처리량의 혈청 단백질 분석 분야의 기술 발전으로 이제 인간 면역 체계를 구성하는 모든 구성 요소에 대한 상세한 프로파일링이 가능해졌습니다. 따라서 우리는 이제 면역 반응을 기본 세포-세포 및 세포-단백질 상호 작용으로 분석할 수 있는 능력을 갖게 되었습니다.

과학적 가설

• 면역 세포 구성 및 기능적 반응에 대한 시스템 수준 분석은 전신 염증 및 원인 불명의 면역 조절 장애가 있는 환자의 면역 조절 장애와 관련된 뚜렷한 세포 네트워크 및 경로를 밝혀 치료를 위한 새로운 목표를 제공하고 진단을 용이하게 할 수 있습니다.
• 전신 염증성 질환의 개인간 차이는 미생물 집락의 차이로 설명될 수 있습니다. 우리는 미생물군집 구성의 차이가 유사한 면역체계 경로에 결함이 있는 환자들 사이의 차이를 설명할 수 있다고 가정합니다.
• 시스템 수준 기능 분석과 전체 게놈 서열 분석(임상 분석)을 결합함으로써 우리는 전신 염증 및 면역 조절 장애 질환 환자의 표현형을 조절하는 인간 면역 체계의 중복 경로를 더 잘 이해할 수 있습니다.