ANALYSES OP SYSTEEMNIVEAU VAN IMMUUNDYSREGULATIE (SAID)

ACHTERGROND

Immuunontregeling omvat meerdere verschillende aandoeningen waarin het immuunsysteem niet goed functioneert en ongepaste of inadequate reacties, overreacties of onderreacties vertoont die gericht zijn op externe of interne doelen. Het is een brede term en de manifestaties ervan omvatten verschillende categorieën ziekten:

Immunodeficiënties: Deze aandoeningen verminderen het vermogen van het immuunsysteem om het lichaam te verdedigen tegen vreemde of abnormale cellen die het lichaam binnendringen of aanvallen (zoals bacteriën, virussen, schimmels en kankercellen). Als gevolg hiervan kunnen ongebruikelijke bacteriële, virale of schimmelinfecties, lymfomen of andere vormen van kanker ontstaan. Primaire immuundeficiënties (PID's) omvatten een groep van bijna 500 erfelijke aandoeningen, vaak als gevolg van mutaties in één gen die resulteren in specifieke stoornissen in de immuunfunctie. Bij secundaire immuundeficiënties (SID's) is sprake van een verzwakt immuunsysteem, veroorzaakt door externe bronnen, b.v. chemische stof (chemotherapie), infectie (HIV) of kanker.

Auto-immuunziekten: Onder deze omstandigheden zorgt de productie van auto-antilichamen tegen eigen antigenen ervoor dat het immuunsysteem gezonde cellen en weefsels aanvalt. Enkele van de meest voorkomende voorbeelden zijn diabetes type 1 (T1D), reumatoïde artritis (RA), multiple sclerose (MS), systemische lupus erythematosus (SLE).

Auto-inflammatoire aandoeningen: Hier leidt ontregeling van het aangeboren immuunsysteem tot spontane en terugkerende ontstekingsepisodes. In tegenstelling tot auto-immuunziekten waarbij antilichamen tegen zelf-antigenen een centrale rol spelen, ligt het defect bij auto-inflammatoire ziekten vaak in de eerste reagerende, aangeboren arm van het immuunsysteem, waar het defect een ongepaste activering van de normale ontstekingsreactie veroorzaakt of de resolutie ervan verhindert. . Voorbeelden hiervan zijn familiale mediterrane koorts (FMF) en cryopyrine-geassocieerde periodieke syndromen.

Ernstige allergieën: Allergische reacties zijn verkeerd gerichte reacties van het immuunsysteem op stoffen die vaak in het milieu voorkomen. Allergenen lokken een T-helper 2-immuunrespons uit, waaronder de betrokkenheid van IgE, mestcellen, aangeboren lymfoïde cellen 2 (ILC2), eosinofielen en basofielen. Ernstige allergie die niet op therapie reageert, kan ook wijzen op een onderliggende immuundysregulatie.

Lymfoproliferatie: Lymfoproliferatie (LP) verwijst naar aanhoudende polyklonale, oligoklonale of monoklonale proliferatie van lymfoïde cellen in de klinische setting van immuunontregeling. De symptomen zijn niet-specifiek en lijken op die van een infectie, ontsteking of neoplasie en worden gekenmerkt door chronische of recidiverende lymfadenopathie, hepatosplenomegalie, extranodale infiltratie en/of perifere bloedlymfocytose. Immuunstoornissen die worden gekenmerkt door LP omvatten auto-immuun lymfoproliferatief syndroom (ALPS) en X-gebonden lymfoproliferatie (XLP).

Pogingen om stoornissen van immuunontregeling op deze manier te classificeren en te groeperen is natuurlijk een overdreven vereenvoudiging, zoals geïllustreerd door aandoeningen met zowel auto-immuun- als auto-inflammatoire componenten, zoals psoriasis of IBD. Om deze reden is voorgesteld dat manifestaties van immuunontregeling moeten worden beschouwd als een continuüm met zeldzame monogene auto-immuunziekten aan de ene kant, zeldzame monogene auto-inflammatoire aandoeningen aan de andere kant, gevolgd door respectievelijk polygene auto-immuun-/auto-inflammatoire aandoeningen, met gemengde patroonziekten. in het midden. In het echte leven vertonen patiënten met immuunontregeling vaak ook meer dan één ziektemanifestatie, wat de diagnose en behandeling verder compliceert.

Ten slotte is een andere factor waarmee rekening moet worden gehouden bij het begrijpen van de ontregeling van het immuunsysteem de invloed van het microbioom. Het is bekend dat verstoringen van de microbiota op jonge leeftijd blijvende gevolgen voor de gezondheid hebben, waaronder een verhoogd risico op immuungemedieerde ziekten zoals allergie. Er is echter minder bekend over de mogelijkheid dat aangeboren immuniteitsfouten ook het zich ontwikkelende microbioom kunnen beïnvloeden, met de daaruit voortvloeiende gevolgen voor de gezondheid, hoewel men de rol van het microbioom bij immuundysfunctie begint te waarderen. Een verminderde immuniteit kan bijvoorbeeld het darmmicrobioom veranderen, waardoor de darmpermeabiliteit toeneemt, met een verhoogde blootstelling aan bacterieel DNA en een activering van het aangeboren en adaptieve immuunsysteem die uiteindelijk eventuele defecten in de immuniteit bestendigen of verergeren.

HET PROBLEEM Bepaalde vormen van immuunontregeling kunnen uiterst zeldzaam zijn en de diagnose en passende behandeling zijn gecompliceerde kwesties. Sommige worden veroorzaakt door specifieke genetische mutaties, waarbij gemiddeld elke maand één nieuwe genetische mutatie wordt ontdekt die verband houdt met ontregeling van het immuunsysteem. Echter, bij meer dan de helft van de patiënten met b.v. auto-inflammatoire aandoeningen kan geen genetische oorzaak worden gevonden. Sommige aandoeningen treffen ook meerdere takken van het immuunsysteem als gevolg van een bredere ongepaste immuunrespons, waarbij tekenen en symptomen van auto-immuniteit, allergie en/of immunodeficiëntie allemaal tegelijkertijd in één aandoening aanwezig kunnen zijn. Een nieuwe aanpak is daarom essentieel om de diagnose en gepersonaliseerde behandeling van patiënten met immuunontregeling te vergemakkelijken, waarvan wij denken dat deze meer holistische analyses op systeemniveau van de samenstelling van immuuncellen en functionele reacties zal omvatten. Bovendien is er weinig bekend over de interactie tussen de immuunfunctie en de samenstelling van het microbioom, vooral in relatie tot ontregeling van het immuunsysteem, en het begrijpen van deze wisselwerking kan nieuwe therapeutische mogelijkheden aan het licht brengen en het voorspellen van ongunstige uitkomsten mogelijk maken.

SYSTEMEN IMMUNOLOGIE Het menselijke immuunsysteem bestaat uit vele gespecialiseerde celpopulaties die elkaar stimuleren om te reageren, maar ook strijden om groeifactoren en elkaar direct onderdrukken om immuunpathologie te voorkomen. Op deze manier functioneert het hele systeem als een sterk geïntegreerd netwerk. Omdat dit netwerk gedecentraliseerd is zonder enige hoofdregulator, komen alle acties in het systeem, zowel productieve immuunreacties op microben als destructieve auto-immuunaanvallen op normale weefsels, voort uit de gecombineerde acties van de vele immuuncelpopulaties waaruit dit netwerk bestaat. Om functies van hogere orde in een systeem te begrijpen, zijn deze complexe, uitgebreide analyses waarbij alle celpopulaties tegelijkertijd betrokken zijn vereist. Alleen dan kan de consequentie van het activeren van één of enkele specifieke celpopulaties in het systeem als geheel worden begrepen. Dit besef heeft geleid tot het nastreven van "Systemenimmunologie", de toepassing van technologieën en theorieën uit het veld van de Systeembiologie om immuunsystemen te begrijpen. Technologische vooruitgang, voornamelijk op het gebied van massacytometrie voor hoogdimensionale analyse van immuuncellen, en high-throughput serumeiwitanalyses, maken nu een dergelijke gedetailleerde profilering mogelijk van alle componenten waaruit het menselijke immuunsysteem bestaat. We hebben daarom nu het vermogen om immuunreacties te ontleden in hun onderliggende cel-cel- en cel-eiwit-interacties.

WETENSCHAPPELIJKE HYPOTHESE

• Analyses op systeemniveau van de samenstelling van immuuncellen en functionele reacties kunnen verschillende cellulaire netwerken en routes onthullen die verband houden met immuunontregeling bij patiënten met systemische ontsteking en immuunontregeling door onbekende oorzaak, waardoor nieuwe behandeldoelen worden geboden en de diagnose wordt vergemakkelijkt.
• Interindividuele variatie in systemische ontstekingsziekten zou verklaard kunnen worden door verschillen in microbiële kolonisatie. We veronderstellen dat verschillen in de samenstelling van het microbioom de verschillen kunnen verklaren tussen patiënten met defecten in vergelijkbare immuunsysteemroutes.
• Door functionele analyses op systeemniveau te combineren met sequencing van het gehele genoom (klinische analyses) kunnen we redundante routes in menselijke immuunsystemen die fenotypes moduleren bij patiënten met systemische inflammatoire en immuunontregelingsziekten beter begrijpen.