ANÁLISIS DE LA DESREGULACIÓN INMUNITARIA A NIVEL DE SISTEMAS (SAID)

FONDO

La desregulación inmune abarca múltiples condiciones diferentes en las que el sistema inmunológico no funciona correctamente y muestra respuestas inapropiadas o inadecuadas, reacciones exageradas o insuficientes dirigidas hacia objetivos externos o internos. Es un término amplio y sus manifestaciones incluyen varias categorías diferentes de enfermedades:

Inmunodeficiencias: estos trastornos afectan la capacidad del sistema inmunológico para defender el cuerpo contra células extrañas o anormales que lo invaden o atacan (como bacterias, virus, hongos y células cancerosas). Como resultado, pueden desarrollarse infecciones bacterianas, virales o fúngicas inusuales, o linfomas u otros cánceres. Las inmunodeficiencias primarias (PID) comprenden un grupo de casi 500 trastornos hereditarios, a menudo debidos a mutaciones de un solo gen que resultan en alteraciones específicas de la función inmune. Las inmunodeficiencias secundarias (SID) implican un sistema inmunológico debilitado causado por fuentes externas, p. químico (quimioterapia), infección (VIH) o cáncer.

Trastornos autoinmunes: en estas afecciones, la producción de autoanticuerpos contra autoantígenos hace que el sistema inmunológico ataque células y tejidos sanos. Algunos de los ejemplos más comunes incluyen diabetes tipo 1 (DT1), artritis reumatoide (AR), esclerosis múltiple (EM) y lupus eritematoso sistémico (LES).

Trastornos autoinflamatorios: aquí la desregulación del sistema inmunológico innato conduce a episodios inflamatorios espontáneos y recurrentes. A diferencia de las enfermedades autoinmunes donde los anticuerpos contra los autoantígenos desempeñan un papel central, el defecto en las enfermedades autoinflamatorias a menudo radica en el brazo innato del sistema inmunológico que responde primero, donde el defecto desencadena una activación inapropiada de la respuesta inflamatoria normal o desactiva la resolución de la misma. . Los ejemplos incluyen la fiebre mediterránea familiar (FMF) y los síndromes periódicos asociados a la criopirina.

Alergias graves: las reacciones alérgicas son reacciones mal dirigidas del sistema inmunológico a sustancias que se encuentran comúnmente en el medio ambiente. Los alérgenos provocan una respuesta inmune T helper 2, que incluye la participación de IgE, mastocitos, células linfoides innatas 2 (ILC2), eosinófilos y basófilos. Una alergia grave que no responde al tratamiento también puede indicar una desregulación inmunológica subyacente.

Linfoproliferación: la linfoproliferación (LP) se refiere a la proliferación policlonal, oligoclonal o monoclonal persistente de células linfoides en el contexto clínico de desregulación inmune. Los síntomas no son específicos y se asemejan a los de una infección, inflamación o neoplasia y se caracterizan por linfadenopatía crónica o recurrente, hepatoesplenomegalia, infiltración extraganglionar y/o linfocitosis en sangre periférica. Los trastornos inmunitarios caracterizados por LP incluyen el síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS) y la linfoproliferación ligada al cromosoma X (XLP).

Intentar clasificar y agrupar los trastornos de la desregulación inmune de esta manera es, por supuesto, una simplificación excesiva, como lo ejemplifican las afecciones con componentes tanto autoinmunes como autoinflamatorios, como la psoriasis o la EII. Por esta razón, se ha propuesto que las manifestaciones de desregulación inmune deben considerarse como un continuo con trastornos autoinmunes monogénicos raros en un extremo, trastornos autoinflamatorios monogénicos raros en el otro extremo, seguidos de afecciones autoinmunes/autoinflamatorias poligénicas respectivamente, con enfermedades de patrón mixto. en el centro. En la vida real, los pacientes con desregulación inmunitaria también suelen presentar más de una manifestación de la enfermedad, lo que complica aún más el diagnóstico y el tratamiento.

Finalmente, otro factor que debe tenerse en cuenta al intentar comprender la desregulación inmunitaria es la influencia del microbioma. Se sabe que las alteraciones de la microbiota en las primeras etapas de la vida tienen efectos duraderos en la salud, incluido un mayor riesgo de enfermedades inmunomediadas como la alergia. Sin embargo, se sabe menos sobre la posibilidad de que los errores innatos de la inmunidad también puedan moldear el microbioma en desarrollo con las consiguientes consecuencias relacionadas con la salud, aunque se está empezando a apreciar el papel del microbioma en la disfunción inmune. Por ejemplo, la inmunidad deteriorada puede alterar el microbioma intestinal provocando un aumento posterior de la permeabilidad intestinal, con una mayor exposición al ADN bacteriano y una activación del sistema inmunológico innato y adaptativo que, en última instancia, perpetúa o exacerba cualquier defecto en la inmunidad.

EL PROBLEMA Ciertos tipos de desregulación inmunitaria pueden ser extremadamente raros y el diagnóstico y el tratamiento adecuado son cuestiones complicadas. Algunas son causadas por mutaciones genéticas específicas y, en promedio, cada mes se descubre una nueva mutación genética asociada con la desregulación inmune. Sin embargo, en más de la mitad de los pacientes con p. Trastornos autoinflamatorios, no se puede encontrar ninguna causa genética. Algunos trastornos también afectan múltiples ramas del sistema inmunológico debido a una respuesta inmune inapropiada más amplia, donde los signos y síntomas de autoinmunidad, alergia y/o inmunodeficiencia pueden estar presentes en una afección al mismo tiempo. Por lo tanto, es esencial un nuevo enfoque para facilitar el diagnóstico y el tratamiento personalizado de pacientes con desregulación inmunitaria que creemos implicará análisis más holísticos a nivel de sistemas de la composición de las células inmunitarias y las respuestas funcionales. Además, se sabe poco sobre la interacción entre la función inmune y la composición del microbioma, particularmente en relación con la desregulación inmune, y comprender esta interacción puede revelar nuevas oportunidades terapéuticas y permitir la predicción de resultados adversos.

INMUNOLOGÍA DE SISTEMAS El sistema inmunológico humano consta de muchas poblaciones de células especializadas que se estimulan entre sí para responder, pero también compiten por factores de crecimiento y se suprimen directamente entre sí para prevenir patologías inmunológicas. De esta manera, todo el sistema funciona como una red altamente integrada. Dado que esta red está descentralizada sin ningún regulador maestro, todas las acciones del sistema, tanto las respuestas inmunes productivas a los microbios como los ataques autoinmunes destructivos a los tejidos normales, surgen de las acciones combinadas de las muchas poblaciones de células inmunes que componen esta red. Para comprender las funciones de orden superior en un sistema tan complejo y completo, se requieren análisis que involucren a todas las poblaciones de células simultáneamente. Sólo entonces se podrán entender las consecuencias de activar una o algunas poblaciones celulares específicas en el sistema en su conjunto. Esta comprensión ha llevado a la búsqueda de la "Inmunología de Sistemas", la aplicación de tecnologías y teorías del campo de la Biología de Sistemas para comprender los sistemas inmunológicos. Los avances tecnológicos, principalmente en citometría de masas para análisis de células inmunitarias de alta dimensión y análisis de proteínas séricas de alto rendimiento, ahora permiten crear perfiles tan detallados de todos los componentes que componen el sistema inmunológico humano. Por lo tanto, ahora tenemos la capacidad de analizar las respuestas inmunes en sus interacciones subyacentes célula-célula y célula-proteína.

HIPÓTESIS CIENTÍFICA

• Los análisis a nivel de sistemas de la composición de las células inmunes y las respuestas funcionales pueden revelar distintas redes celulares y vías relacionadas con la desregulación inmune en pacientes con inflamación sistémica y desregulación inmune de causa desconocida, proporcionando nuevos objetivos para el tratamiento y facilitando el diagnóstico.
• La variación interindividual en las enfermedades inflamatorias sistémicas podría explicarse por diferencias en la colonización microbiana. Presumimos que las diferencias en la composición del microbioma pueden explicar las diferencias entre pacientes con defectos en vías similares del sistema inmunológico.
• Al combinar análisis funcionales a nivel de sistemas con la secuenciación del genoma completo (análisis clínicos), podemos comprender mejor las vías redundantes en los sistemas inmunológicos humanos que modulan los fenotipos en pacientes con enfermedades sistémicas inflamatorias y de desregulación inmunológica.