ANALYSEN DER IMMUN-DYSREGULATION AUF SYSTEMEBENE (SAID)

HINTERGRUND

Immundysregulation umfasst mehrere verschiedene Erkrankungen, bei denen das Immunsystem nicht richtig funktioniert und unangemessene oder unzureichende Reaktionen, Überreaktionen oder Unterreaktionen zeigt, die auf externe oder interne Ziele gerichtet sind. Es ist ein weit gefasster Begriff und seine Erscheinungsformen umfassen verschiedene Krankheitskategorien:

Immunschwächen: Diese Störungen beeinträchtigen die Fähigkeit des Immunsystems, den Körper gegen fremde oder abnormale Zellen zu verteidigen, die in ihn eindringen oder ihn angreifen (wie Bakterien, Viren, Pilze und Krebszellen). Infolgedessen können ungewöhnliche bakterielle, virale oder Pilzinfektionen oder Lymphome oder andere Krebsarten entstehen. Primäre Immundefekte (PIDs) umfassen eine Gruppe von fast 500 Erbkrankheiten, die häufig auf Mutationen in einem einzelnen Gen zurückzuführen sind, die zu spezifischen Beeinträchtigungen der Immunfunktion führen. Bei sekundären Immundefekten (SIDs) handelt es sich um ein geschwächtes Immunsystem, das durch externe Quellen, z. B. Chemotherapie (Chemotherapie), Infektion (HIV) oder Krebs.

Autoimmunerkrankungen: Bei diesen Erkrankungen führt die Produktion von Autoantikörpern gegen körpereigene Antigene dazu, dass das Immunsystem gesunde Zellen und Gewebe angreift. Zu den häufigsten Beispielen gehören Typ-1-Diabetes (T1D), rheumatoide Arthritis (RA), Multiple Sklerose (MS) und systemischer Lupus erythematodes (SLE).

Autoinflammatorische Erkrankungen: Hier führt eine Fehlregulation des angeborenen Immunsystems zu spontanen und wiederkehrenden Entzündungsschüben. Im Gegensatz zu Autoimmunerkrankungen, bei denen Antikörper gegen körpereigene Antigene eine zentrale Rolle spielen, liegt der Defekt bei autoinflammatorischen Erkrankungen häufig im angeborenen Erstreaktionsarm des Immunsystems, wo der Defekt eine unangemessene Aktivierung der normalen Entzündungsreaktion auslöst oder deren Auflösung verhindert . Beispiele hierfür sind das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) und Kryopyrin-assoziierte periodische Syndrome.

Schwere Allergien: Allergische Reaktionen sind fehlgeleitete Reaktionen des Immunsystems auf Substanzen, die häufig in der Umwelt vorkommen. Allergene lösen eine T-Helfer-2-Immunantwort aus, einschließlich der Beteiligung von IgE, Mastzellen, angeborenen lymphatischen Zellen 2 (ILC2), Eosinophilen und Basophilen. Eine schwere Allergie, die nicht auf die Therapie anspricht, kann auch auf eine zugrunde liegende Immunregulation hinweisen.

Lymphoproliferation: Lymphoproliferation (LP) bezieht sich auf die anhaltende polyklonale, oligoklonale oder monoklonale Proliferation lymphoider Zellen im klinischen Umfeld einer Immundysregulation. Die Symptome sind unspezifisch und ähneln denen einer Infektion, Entzündung oder Neoplasie. Sie sind durch chronische oder wiederkehrende Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie, extranodale Infiltration und/oder Lymphozytose des peripheren Blutes gekennzeichnet. Zu den durch LP gekennzeichneten Immunerkrankungen gehören das autoimmune lymphoproliferative Syndrom (ALPS) und die X-chromosomale Lymphoproliferation (XLP).

Der Versuch, Störungen der Immundysregulation auf diese Weise zu klassifizieren und zu gruppieren, ist natürlich eine zu starke Vereinfachung, wie beispielsweise bei Erkrankungen mit sowohl autoimmunen als auch autoinflammatorischen Komponenten wie Psoriasis oder IBD. Aus diesem Grund wurde vorgeschlagen, dass Manifestationen einer Immundysregulation als Kontinuum mit seltenen monogenen Autoimmunerkrankungen an einem Ende und seltenen monogenen autoinflammatorischen Erkrankungen am anderen Ende betrachtet werden sollten, gefolgt von polygenen autoimmunen/autoinflammatorischen Erkrankungen mit gemischten Krankheitsmustern Im Zentrum. Im wirklichen Leben weisen Patienten mit einer Immunschwäche häufig auch mehr als eine Krankheitsmanifestation auf, was die Diagnose und Behandlung zusätzlich erschwert.

Schließlich ist der Einfluss des Mikrobioms ein weiterer Faktor, der berücksichtigt werden muss, wenn man versucht, die Dysregulation des Immunsystems zu verstehen. Es ist bekannt, dass Störungen der Mikrobiota in jungen Jahren dauerhafte Auswirkungen auf die Gesundheit haben, einschließlich eines erhöhten Risikos für immunvermittelte Krankheiten wie Allergien. Über die Möglichkeit, dass angeborene Fehler der Immunität auch das sich entwickelnde Mikrobiom mit daraus resultierenden gesundheitlichen Folgen beeinflussen können, ist jedoch weniger bekannt, obwohl die Rolle des Mikrobioms bei der Immunschwäche zunehmend erkannt wird. Beispielsweise kann eine beeinträchtigte Immunität das Darmmikrobiom verändern, was zu einer erhöhten Darmpermeabilität, einer erhöhten Exposition gegenüber bakterieller DNA und einer Aktivierung des angeborenen und adaptiven Immunsystems führt, was letztendlich etwaige Immundefekte aufrechterhält oder verschlimmert.

DAS PROBLEM Bestimmte Arten von Immundysregulation können äußerst selten sein und Diagnose und geeignete Behandlung sind komplizierte Themen. Einige werden durch spezifische genetische Mutationen verursacht, wobei durchschnittlich jeden Monat eine neue genetische Mutation entdeckt wird, die mit einer Immunschwäche in Zusammenhang steht. Bei über der Hälfte der Patienten mit z.B. Bei autoinflammatorischen Störungen kann keine genetische Ursache gefunden werden. Einige Erkrankungen wirken sich aufgrund einer umfassenderen unangemessenen Immunantwort auch auf mehrere Zweige des Immunsystems aus, wobei Anzeichen und Symptome von Autoimmunität, Allergie und/oder Immunschwäche bei einer Erkrankung gleichzeitig vorhanden sein können. Daher ist ein neuer Ansatz unerlässlich, um die Diagnose und personalisierte Behandlung von Patienten mit Immundysregulation zu erleichtern. Wir glauben, dass dieser Ansatz ganzheitlichere Analysen der Immunzellzusammensetzung und der funktionellen Reaktionen auf Systemebene beinhalten wird. Darüber hinaus ist wenig über die Wechselwirkung zwischen der Immunfunktion und der Zusammensetzung des Mikrobioms bekannt, insbesondere im Zusammenhang mit der Dysregulation des Immunsystems. Das Verständnis dieser Wechselwirkung könnte neue therapeutische Möglichkeiten eröffnen und die Vorhersage unerwünschter Folgen ermöglichen.

SYSTEME IMMUNOLOGIE Das menschliche Immunsystem besteht aus vielen spezialisierten Zellpopulationen, die sich gegenseitig zur Reaktion anregen, aber auch um Wachstumsfaktoren konkurrieren und sich gegenseitig direkt unterdrücken, um Immunpathologien vorzubeugen. Auf diese Weise funktioniert das gesamte System als hochintegriertes Netzwerk. Da dieses Netzwerk dezentralisiert ist und keinen Hauptregulator hat, entstehen alle Aktionen im System, sowohl produktive Immunantworten auf Mikroben als auch zerstörerische Autoimmunangriffe auf normales Gewebe, aus den kombinierten Aktionen der vielen Immunzellpopulationen, aus denen dieses Netzwerk besteht. Um Funktionen höherer Ordnung in einem System zu verstehen, sind solch komplexe, umfassende Analysen erforderlich, an denen alle Zellpopulationen gleichzeitig beteiligt sind. Erst dann lässt sich die Konsequenz der Aktivierung einer oder einiger spezifischer Zellpopulationen im Gesamtsystem verstehen. Diese Erkenntnis hat zum Streben nach „Systemimmunologie“ geführt, der Anwendung von Technologien und Theorien aus dem Bereich der Systembiologie, um Immunsysteme zu verstehen. Technologische Fortschritte, vor allem in der Massenzytometrie für hochdimensionale Immunzellanalysen und Hochdurchsatz-Serumproteinanalysen, ermöglichen nun eine derart detaillierte Profilierung aller Komponenten, aus denen das menschliche Immunsystem besteht. Daher sind wir nun in der Lage, Immunantworten in ihre zugrunde liegenden Zell-Zell- und Zell-Protein-Interaktionen zu zerlegen.

WISSENSCHAFTLICHE HYPOTHESE

• Analysen der Immunzellzusammensetzung und der funktionellen Reaktionen auf Systemebene können unterschiedliche zelluläre Netzwerke und Wege im Zusammenhang mit einer Immundysregulation bei Patienten mit systemischer Entzündung und Immundysregulation unbekannter Ursache aufdecken, was neue Angriffspunkte für die Behandlung bietet und die Diagnose erleichtert.
• Interindividuelle Unterschiede bei systemischen Entzündungserkrankungen könnten durch Unterschiede in der mikrobiellen Besiedlung erklärt werden. Wir gehen davon aus, dass Unterschiede in der Zusammensetzung des Mikrobioms Unterschiede zwischen Patienten mit Defekten in ähnlichen Signalwegen des Immunsystems erklären können.
• Durch die Kombination von Funktionsanalysen auf Systemebene mit der Sequenzierung des gesamten Genoms (klinische Analysen) können wir redundante Signalwege im menschlichen Immunsystem besser verstehen, die Phänotypen bei Patienten mit systemischen Entzündungs- und Immundysregulationserkrankungen modulieren.