免疫調節不全のシステムレベルの分析 (SAID)
調査の概要
詳細な説明
背景
免疫調節不全には、免疫系が適切に機能せず、外部または内部の標的に向けた不適切または不適切な反応、過剰反応または過小反応が示される複数の異なる状態が含まれます。 これは広範な用語であり、その症状にはいくつかの異なるカテゴリの疾患が含まれます。
免疫不全:これらの疾患は、侵入または攻撃する外来細胞または異常細胞(細菌、ウイルス、真菌、がん細胞など)から体を守る免疫系の能力を損ないます。 その結果、異常な細菌、ウイルス、真菌感染症やリンパ腫、その他のがんが発生する可能性があります。 原発性免疫不全症 (PID) は、500 近くの遺伝性疾患のグループで構成されており、多くの場合、免疫機能に特定の障害を引き起こす単一遺伝子の変異が原因です。 続発性免疫不全症 (SID) には、外部要因によって引き起こされる免疫系の低下が関係します。化学物質(化学療法)、感染症(HIV)、または癌。
自己免疫疾患: このような状態では、自己抗原に対する自己抗体の産生により、免疫系が健康な細胞や組織を攻撃します。 最も一般的な例には、1 型糖尿病 (T1D)、関節リウマチ (RA)、多発性硬化症 (MS)、全身性エリテマトーデス (SLE) などがあります。
自己炎症性疾患: 自然免疫系の調節不全により、自然発生的かつ再発性の炎症エピソードが引き起こされます。 自己抗原に対する抗体が中心的な役割を果たす自己免疫疾患とは対照的に、自己炎症性疾患の欠陥は、多くの場合、免疫系の先天的応答者である免疫部門にあり、その欠陥が正常な炎症反応の不適切な活性化を引き起こしたり、炎症反応の解決を不能にしたりします。 。 例としては、家族性地中海熱(FMF)やクリオピリン関連周期症候群などがあります。
重度のアレルギー: アレルギー反応は、環境中に一般的に見られる物質に対する免疫系の誤った反応です。 アレルゲンは、IgE、マスト細胞、自然リンパ球 2 (ILC2)、好酸球、および好塩基球の関与を含む、T ヘルパー 2 免疫応答を誘発します。 治療に反応しない重度のアレルギーも、根底にある免疫調節障害を示している可能性があります。
リンパ増殖: リンパ増殖 (LP) は、免疫調節不全の臨床現場におけるリンパ系細胞の持続的なポリクローナル、オリゴクローナル、またはモノクローナル増殖を指します。 症状は非特異的であり、感染、炎症、または腫瘍の症状に似ており、慢性または再発性のリンパ節腫脹、肝脾腫、節外浸潤、および/または末梢血リンパ球増加症を特徴とします。 LP を特徴とする免疫疾患には、自己免疫リンパ増殖症候群 (ALPS) および X 連鎖リンパ球増殖 (XLP) が含まれます。
このように免疫調節異常の疾患を分類しグループ化しようとする試みは、乾癬や IBD などの自己免疫性と自己炎症性の両方の要素を伴う症状に例示されるように、当然のことながら単純化しすぎです。 このため、免疫調節不全の症状は、一方の端にまれな単一遺伝子性自己免疫疾患、もう一方の端に稀な単一遺伝子性自己炎症性疾患、その後にそれぞれ多遺伝子性自己免疫/自己炎症状態が続き、混合パターン疾患を伴う連続体として考慮されるべきであると提案されています。中央に。 実生活では、免疫調節不全の患者は複数の疾患症状を呈することが多く、診断と治療がさらに複雑になります。
最後に、免疫調節不全を理解しようとするときに考慮しなければならないもう 1 つの要素は、マイクロバイオームの影響です。 人生の早い段階で微生物叢が破壊されると、アレルギーなどの免疫介在性疾患のリスクが高まるなど、健康に永続的な影響を与えることが知られています。 しかし、免疫機能不全におけるマイクロバイオームの役割は認識され始めているものの、先天的な免疫異常が発達中のマイクロバイオームを形成し、その後の健康関連の影響をもたらす可能性についてはあまり知られていません。 例えば、免疫力の低下により腸内微生物叢が変化し、その後の腸管透過性の上昇を引き起こし、細菌 DNA への曝露が増加し、自然免疫および適応免疫が活性化され、最終的には免疫の欠陥が永続化または悪化する可能性があります。
問題 特定の種類の免疫調節異常は非常にまれな場合があり、診断と適切な治療は複雑な問題です。 一部は特定の遺伝子変異によって引き起こされ、免疫調節異常に関連する新たな遺伝子変異が毎月平均して1つ発見されています。 しかし、患者の半数以上では、例えば、 自己炎症性疾患、遺伝的原因は見つかりません。 一部の疾患は、より広範な不適切な免疫反応により免疫系の複数の部門に影響を及ぼし、自己免疫、アレルギー、免疫不全の兆候や症状がすべて 1 つの状態に同時に存在する可能性があります。 したがって、免疫調節異常患者の診断と個別化された治療を促進するには、新しいアプローチが不可欠であり、それには免疫細胞の組成と機能応答のより総合的なシステムレベルの分析が含まれると考えられます。 さらに、免疫機能とマイクロバイオーム構成の間の相互作用、特に免疫調節異常に関連する相互作用についてはほとんどわかっておらず、この相互作用を理解することで新たな治療の機会が明らかになり、有害な転帰の予測が可能になる可能性があります。
システム免疫学 人間の免疫系は、相互に刺激して応答するだけでなく、成長因子を求めて競合し、免疫病状を防ぐために相互に直接抑制し合う多くの特殊な細胞集団で構成されています。 このようにして、システム全体が高度に統合されたネットワークとして機能します。 このネットワークはマスターレギュレーターを持たずに分散化されているため、微生物に対する生産的な免疫応答と正常組織に対する破壊的な自己免疫攻撃の両方を含むシステム内のすべての作用は、このネットワークを構成する多くの免疫細胞集団の複合作用から生じます。 この複雑な系の高次機能を理解するには、すべての細胞集団を同時に含む包括的な解析が必要です。 そうして初めて、システム全体の中で 1 つまたはいくつかの特定の細胞集団を活性化した場合の結果を理解することができます。 この認識は、免疫システムを理解するためにシステム生物学の分野の技術と理論を応用する「システム免疫学」の追求につながりました。 主に高次元免疫細胞分析のためのマスサイトメトリーやハイスループットの血清タンパク質分析における技術の進歩により、人間の免疫系を構成するすべての構成要素の詳細なプロファイリングが可能になりました。 したがって、現在では、免疫応答をその根底にある細胞間相互作用、および細胞とタンパク質の相互作用まで分析することができるようになりました。
科学的仮説
- 免疫細胞の組成と機能応答をシステムレベルで分析すると、全身性炎症や原因不明の免疫調節不全を患う患者の免疫調節不全に関連する明確な細胞ネットワークと経路が明らかになり、新たな治療標的が提供され、診断が容易になります。
- 全身性炎症性疾患の個人差は、微生物の定着の違いによって説明できる可能性があります。 私たちは、マイクロバイオームの組成の違いが、同様の免疫系経路に欠陥を持つ患者間の違いを説明できるのではないかと仮説を立てています。
- システムレベルの機能解析と全ゲノム配列決定(臨床解析)を組み合わせることで、全身性炎症性疾患や免疫調節不全疾患の患者の表現型を調節するヒト免疫系の重複経路をより深く理解できるようになります。
研究の種類
入学 (推定)
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前:Petter Brodin, M.D., Ph.D
- 電話番号:+46 08 524 813 96
- メール:petter.brodin@ki.se
研究連絡先のバックアップ
- 名前:Genia Kretzschmar, M.D
- メール:genia.kretzschmar@ki.se
研究場所
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Stockholm、スウェーデン、SE171 77
- 募集
- Karolinska Institutet
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コンタクト:
- Petter Brodin, MD PhD
- 電話番号:+46 8 52481396
- メール:petter.brodin@ki.se
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主任研究者:
- Petter Brodin, MD PhD
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準:
免疫調節異常の疑いがあるため、または既知の免疫介在性疾患を患い、標準治療に反応しないため、治療を求めている、または紹介されているあらゆる年齢の患者
除外基準:
健康な対照者は、免疫介在性疾患、免疫調節治療、または現在の感染症または癌の診断を受けていることに基づいて除外される。
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
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免疫調節異常のある患者
患者は、免疫系の調節不全により、さまざまな免疫調節療法の前後にサンプルを採取されました。
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さまざまな形態の免疫調節不全に対して現在使用されている併用免疫調節療法のさまざまなプロトコル
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健康な被験者
年齢を一致させた健康な個人を縦断的にサンプリング
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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免疫調節不全の制御
時間枠:治療開始から1~3ヶ月
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免疫調節異常の寛解と制御は、炎症の軽減、症状の軽減、免疫増殖の停止などとして現れます。
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治療開始から1~3ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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探索的な免疫学的パラメータ
時間枠:治療開始から1~3ヶ月
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治療に応じた細胞状態の変化を探索するためのシステムレベルの免疫モニタリング
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治療開始から1~3ヶ月
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協力者と研究者
出版物と役立つリンク
便利なリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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