ANALYSER PÅ SYSTEMNIVÅ AV IMMUN DYSREGULERING (SAID)

BAKGRUNN

Immundysregulering omfatter flere forskjellige tilstander der immunsystemet ikke fungerer som det skal og viser upassende eller utilstrekkelige responser, overreaksjoner eller underreaksjoner rettet mot eksterne eller interne mål. Det er et bredt begrep, og dets manifestasjoner inkluderer flere forskjellige kategorier av sykdom:

Immundefekter: Disse lidelsene svekker immunsystemets evne til å forsvare kroppen mot fremmede eller unormale celler som invaderer eller angriper den (som bakterier, virus, sopp og kreftceller). Som et resultat kan uvanlige bakterielle, virale eller soppinfeksjoner eller lymfomer eller andre kreftformer utvikle seg. Primære immunsvikt (PID) omfatter en gruppe på nesten 500 arvelige lidelser, ofte på grunn av enkelt-genmutasjoner som resulterer i spesifikke svekkelser i immunfunksjonen. Sekundære immunsvikt (SID) involverer et svekket immunsystem forårsaket av eksterne kilder, f.eks. kjemisk (kjemoterapi), infeksjon (HIV) eller kreft.

Autoimmune lidelser: I disse tilstandene får produksjonen av autoantistoffer mot selvantigener at immunsystemet angriper friske celler og vev. Noen av de vanligste eksemplene inkluderer diabetes type 1 (T1D), revmatoid artritt (RA), multippel sklerose (MS), systemisk lupus erythematosus (SLE).

Autoinflammatoriske lidelser: Her fører dysregulering av det medfødte immunsystemet til spontane og tilbakevendende inflammatoriske episoder. I motsetning til autoimmune sykdommer hvor antistoffer mot selvantigener spiller en sentral rolle, ligger defekten ved autoinflammatoriske sykdommer ofte i den første responderen, medfødte, armen av immunsystemet hvor defekten utløser upassende aktivering av den normale inflammatoriske responsen eller deaktiverer løsningen av denne. . Eksempler inkluderer familiær middelhavsfeber (FMF) og kryopyrinassosierte periodiske syndromer.

Alvorlige allergier: Allergiske reaksjoner er feilrettede reaksjoner fra immunsystemet til stoffer som vanligvis finnes i miljøet. Allergener fremkaller en T-hjelper 2-immunrespons, inkludert involvering av IgE, mastceller, medfødte lymfoide celler 2 (ILC2), eosinofiler og basofiler. Alvorlig allergi som ikke reagerer på terapi kan også indikere underliggende immundysregulering.

Lymfoproliferasjon: Lymfoproliferasjon (LP) refererer til vedvarende polyklonal, oligoklonal eller monoklonal spredning av lymfoide celler i den kliniske setting av immun dysregulering. Symptomene er uspesifikke og etterligner en infeksjon, betennelse eller neoplasi og er karakterisert ved kronisk eller tilbakevendende lymfadenopati, hepatosplenomegali, ekstranodal infiltrasjon og/eller perifer blodlymfocytose. Immunforstyrrelser preget av LP inkluderer autoimmunt lymfoproliferativt syndrom (ALPS) og X-bundet lymfoproliferasjon (XLP).

Å forsøke å klassifisere og gruppere forstyrrelser av immunforstyrrelser på denne måten er selvsagt en overforenkling som eksemplifisert ved tilstander med både autoimmune og autoinflammatoriske komponenter, som psoriasis eller IBD. Av denne grunn har det blitt foreslått at manifestasjoner av immunforstyrrelser bør betraktes som et kontinuum med sjeldne monogene autoimmune lidelser i den ene enden, sjeldne monogene autoinflammatoriske lidelser i den andre enden, etterfulgt av henholdsvis polygene autoimmune/autoinflammatoriske tilstander med blandede mønstersykdommer i midten. I det virkelige liv har pasienter med nedsatt immunforsvar også ofte mer enn én sykdomsmanifestasjon som ytterligere kompliserer diagnose og behandling.

Til slutt, en annen faktor som må vurderes når man prøver å forstå immundysregulering, er påvirkningen av mikrobiomet. Forstyrrelser i mikrobiotaen tidlig i livet er kjent for å ha varige helseeffekter, inkludert økt risiko for immunmedierte sykdommer som allergi. Imidlertid er mindre kjent om muligheten for at medfødte immunitetsfeil også kan forme det utviklende mikrobiomet med påfølgende helserelaterte konsekvenser, selv om mikrobiomets rolle i immundysfunksjon begynner å bli verdsatt. For eksempel kan svekket immunitet endre tarmmikrobiomet og forårsake påfølgende økt intestinal permeabilitet, med økt eksponering for bakteriell DNA og en aktivering av medfødt og adaptivt immunforsvar som til slutt opprettholder eller forverrer eventuelle defekter i immunitet.

PROBLEMET Visse typer immunforstyrrelser kan være ekstremt sjeldne, og diagnose og passende behandling er kompliserte problemer. Noen er forårsaket av spesifikke genetiske mutasjoner med i gjennomsnitt én ny genetisk mutasjon assosiert med immunforstyrrelser som oppdages hver måned. Hos over halvparten av pasientene med f.eks. autoinflammatoriske lidelser, kan ingen genetisk årsak bli funnet. Noen lidelser påvirker også flere grener av immunsystemet på grunn av en bredere upassende immunrespons, der tegn og symptomer på autoimmunitet, allergi og/eller immunsvikt alle kan være tilstede i en tilstand samtidig. En ny tilnærming er derfor viktig for å lette diagnostisering og personlig behandling av pasienter med immundysregulering som vi tror vil involvere mer helhetlige analyser på systemnivå av immuncellesammensetning og funksjonelle responser. Videre er lite kjent om interaksjonen mellom immunfunksjonen og mikrobiomsammensetningen, spesielt i forhold til immundysregulering, og forståelse av dette samspillet kan avsløre nye terapeutiske muligheter og muliggjøre prediksjon av uønskede utfall.

SYSTEMIMMUNOLOGI Menneskets immunsystem består av mange spesialiserte cellepopulasjoner som stimulerer hverandre til å reagere, men som også konkurrerer om vekstfaktorer og direkte undertrykker hverandre for å forhindre immunpatologi. På denne måten fungerer hele systemet som et høyintegrert nettverk. Siden dette nettverket er desentralisert uten noen masterregulator, kommer alle handlinger i systemet, både produktive immunresponser på mikrober og destruktive autoimmune angrep på normalt vev, fra de kombinerte handlingene til de mange immuncellepopulasjonene som utgjør dette nettverket. For å forstå høyere ordens funksjoner i et system som er dette komplekset, kreves omfattende analyser som involverer alle cellepopulasjoner samtidig. Først da kan konsekvensen av aktivering av én, eller noen få spesifikke cellepopulasjoner, i systemet som helhet forstås. Denne erkjennelsen har ført til jakten på "Systems Immunology", bruken av teknologier og teorier fra feltet systembiologi for å forstå immunsystemer. Teknologiske fremskritt, først og fremst innen massecytometri for høydimensjonal immuncelleanalyse, og høykapasitets serumproteinanalyser, tillater nå en slik detaljert profilering av alle komponenter som utgjør menneskets immunsystem. Vi har derfor nå muligheten til å dissekere immunresponser inn i deres underliggende celle-celle og celle-protein interaksjoner.

VITENSKAPLIG HYPOTESE

• Analyser på systemnivå av immuncellesammensetning og funksjonelle responser kan avsløre distinkte cellulære nettverk og veier relatert til immundysregulering hos pasienter med systemisk betennelse og immundysregulering av ukjent årsak, noe som gir nye mål for behandling og letter diagnose.
• Inter-individuell variasjon i systemiske inflammatoriske sykdommer kan forklares av forskjeller i mikrobiell kolonisering. Vi antar at mikrobiomsammensetningsforskjeller kan forklare forskjeller mellom pasienter med defekter i lignende immunsystemveier.
• Ved å kombinere funksjonelle analyser på systemnivå med sekvensering av hele genom (kliniske analyser) kan vi bedre forstå redundante veier i menneskelige immunsystemer som modulerer fenotyper hos pasienter med systemiske inflammatoriske og immunforstyrrende sykdommer.