ANALIZY NA POZIOMIE SYSTEMOWYM ROZPORZĄDZENIA ODPORNOŚCI (SAID)

TŁO

Rozregulowanie układu odpornościowego obejmuje wiele różnych stanów, w których układ odpornościowy nie działa prawidłowo i wykazuje niewłaściwe lub niewystarczające reakcje, nadmierne lub niedostateczne reakcje skierowane na cele zewnętrzne lub wewnętrzne. Jest to pojęcie szerokie, a jego objawy obejmują kilka różnych kategorii chorób:

Niedobory odporności: Zaburzenia te upośledzają zdolność układu odpornościowego do obrony organizmu przed obcymi lub nieprawidłowymi komórkami, które go atakują lub atakują (takimi jak bakterie, wirusy, grzyby i komórki nowotworowe). W rezultacie mogą rozwinąć się nietypowe infekcje bakteryjne, wirusowe lub grzybicze, chłoniaki lub inne nowotwory. Pierwotne niedobory odporności (PID) obejmują grupę prawie 500 chorób dziedzicznych, często spowodowanych mutacjami pojedynczego genu, które powodują specyficzne upośledzenie funkcji odpornościowych. Wtórne niedobory odporności (SID) obejmują osłabienie układu odpornościowego spowodowane przez źródła zewnętrzne, np.: chemiczne (chemioterapia), zakażenie (HIV) lub nowotwór.

Zaburzenia autoimmunologiczne: W tych stanach produkcja autoprzeciwciał przeciwko własnym antygenom powoduje, że układ odpornościowy atakuje zdrowe komórki i tkanki. Do najczęstszych przykładów należą cukrzyca typu 1 (T1D), reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), stwardnienie rozsiane (MS), toczeń rumieniowaty układowy (SLE).

Zaburzenia autozapalne: W tym przypadku rozregulowanie wrodzonego układu odpornościowego prowadzi do spontanicznych i nawracających epizodów zapalnych. W przeciwieństwie do chorób autoimmunologicznych, w których główną rolę odgrywają przeciwciała przeciwko autoantygenom, defekt w chorobach autozapalnych często leży w pierwszym odpowiadającym, wrodzonym ramieniu układu odpornościowego, gdzie defekt powoduje niewłaściwą aktywację normalnej odpowiedzi zapalnej lub uniemożliwia jej ustąpienie . Przykładami są rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF) i okresowe zespoły związane z kriopiryną.

Ciężkie alergie: Reakcje alergiczne to błędne reakcje układu odpornościowego na substancje powszechnie występujące w środowisku. Alergeny wywołują odpowiedź immunologiczną typu T pomocniczego 2, w tym z udziałem IgE, komórek tucznych, wrodzonych komórek limfoidalnych 2 (ILC2), eozynofilów i bazofili. Ciężka alergia, która nie reaguje na leczenie, może również wskazywać na zaburzenia regulacji odporności.

Limfoproliferacja: Limfoproliferacja (LP) odnosi się do trwałej poliklonalnej, oligoklonalnej lub monoklonalnej proliferacji komórek limfoidalnych w warunkach klinicznych rozregulowania układu odpornościowego. Objawy są niespecyficzne i przypominają infekcję, stan zapalny lub nowotwór i charakteryzują się przewlekłą lub nawracającą limfadenopatią, powiększeniem wątroby i śledziony, naciekiem pozawęzłowym i/lub limfocytozą krwi obwodowej. Do zaburzeń immunologicznych charakteryzujących się LP zalicza się autoimmunologiczny zespół limfoproliferacyjny (ALPS) i limfoproliferację sprzężoną z chromosomem X (XLP).

Próba klasyfikowania i grupowania w ten sposób zaburzeń związanych z rozregulowaniem układu odpornościowego jest oczywiście nadmiernym uproszczeniem, czego przykładem są schorzenia charakteryzujące się zarówno składnikami autoimmunologicznymi, jak i autozapalnymi, takie jak łuszczyca lub IBD. Z tego powodu zaproponowano, że objawy rozregulowania układu odpornościowego należy rozpatrywać jako kontinuum obejmujące na jednym końcu rzadkie monogenowe choroby autoimmunologiczne, na drugim końcu rzadkie monogenowe choroby autozapalne, po których następują odpowiednio wielogenowe choroby autoimmunologiczne/autozapalne z chorobami o mieszanym charakterze. w centrum. W prawdziwym życiu u pacjentów z rozregulowaniem układu odpornościowego często występuje więcej niż jeden objaw chorobowy, co dodatkowo komplikuje diagnozę i leczenie.

Wreszcie kolejnym czynnikiem, który należy wziąć pod uwagę, próbując zrozumieć rozregulowanie układu odpornościowego, jest wpływ mikrobiomu. Wiadomo, że zaburzenia mikroflory na wczesnym etapie życia mają trwałe skutki zdrowotne, w tym zwiększone ryzyko chorób o podłożu immunologicznym, takich jak alergia. Mniej jednak wiadomo na temat możliwości, że wrodzone wady odporności mogą również kształtować rozwijający się mikrobiom, co może wiązać się z konsekwencjami zdrowotnymi, chociaż zaczyna się doceniać rolę mikrobiomu w dysfunkcjach układu odpornościowego. Na przykład upośledzona odporność może zmienić mikrobiom jelitowy, powodując w konsekwencji zwiększoną przepuszczalność jelit, ze zwiększoną ekspozycją na bakteryjne DNA i aktywacją wrodzonej i nabytej odporności, co ostatecznie utrwaliło lub zaostrzyło wszelkie defekty odporności.

PROBLEM Niektóre rodzaje rozregulowania układu odpornościowego mogą występować niezwykle rzadko, a diagnoza i odpowiednie leczenie są skomplikowanymi kwestiami. Niektóre są spowodowane specyficznymi mutacjami genetycznymi, przy czym co miesiąc odkrywana jest średnio jedna nowa mutacja genetyczna związana z rozregulowaniem układu odpornościowego. Jednak u ponad połowy pacjentów z m.in. choroby autozapalne, nie można znaleźć przyczyny genetycznej. Niektóre zaburzenia wpływają również na wiele gałęzi układu odpornościowego ze względu na szerszą niewłaściwą odpowiedź immunologiczną, w której oznaki i objawy autoimmunizacji, alergii i/lub niedoboru odporności mogą występować jednocześnie w jednym schorzeniu. Dlatego też nowe podejście jest niezbędne, aby ułatwić diagnozowanie i spersonalizowane leczenie pacjentów z rozregulowaniem układu odpornościowego, co naszym zdaniem będzie obejmować bardziej całościowe analizy składu komórek odpornościowych i odpowiedzi funkcjonalnych na poziomie systemowym. Co więcej, niewiele wiadomo na temat interakcji między funkcją odpornościową a składem mikrobiomu, szczególnie w odniesieniu do rozregulowania układu odpornościowego, a zrozumienie tej zależności może ujawnić nowe możliwości terapeutyczne i umożliwić przewidywanie niekorzystnych wyników.

IMMUNOLOGIA SYSTEMÓW Układ odpornościowy człowieka składa się z wielu wyspecjalizowanych populacji komórek, które stymulują się nawzajem do reakcji, ale także konkurują o czynniki wzrostu i bezpośrednio tłumią się nawzajem, aby zapobiec patologiom immunologicznym. W ten sposób cały system funkcjonuje jako wysoce zintegrowana sieć. Ponieważ sieć ta jest zdecentralizowana i nie ma żadnego głównego regulatora, wszystkie działania w systemie, zarówno produktywne odpowiedzi immunologiczne na drobnoustroje, jak i niszczycielskie ataki autoimmunologiczne na normalne tkanki, wyłaniają się z połączonych działań wielu populacji komórek odpornościowych tworzących tę sieć. Aby zrozumieć funkcje wyższego rzędu w systemie, wymagane są tak złożone, kompleksowe analizy obejmujące wszystkie populacje komórek jednocześnie. Tylko wtedy można zrozumieć konsekwencje aktywacji jednej lub kilku określonych populacji komórek w systemie jako całości. Ta świadomość doprowadziła do poszukiwania „immunologii systemowej”, czyli zastosowania technologii i teorii z dziedziny biologii systemowej do zrozumienia układów odpornościowych. Postęp technologiczny, przede wszystkim w cytometrii masowej do wielowymiarowej analizy komórek odpornościowych i wysokowydajnych analizach białek surowicy, umożliwia obecnie tak szczegółowe profilowanie wszystkich składników tworzących ludzki układ odpornościowy. Dlatego mamy teraz możliwość przeanalizowania odpowiedzi immunologicznych pod kątem leżących u ich podstaw interakcji komórka-komórka i komórka-białko.

HIPOTEZA NAUKOWA

• Analizy składu komórek odpornościowych i odpowiedzi funkcjonalnych na poziomie systemowym mogą ujawnić odrębne sieci komórkowe i ścieżki związane z rozregulowaniem układu odpornościowego u pacjentów z ogólnoustrojowym stanem zapalnym i rozregulowaniem układu odpornościowego o nieznanej przyczynie, zapewniając nowe cele leczenia i ułatwiając diagnozę.
• Różnice międzyosobnicze w zakresie ogólnoustrojowych chorób zapalnych można wyjaśnić różnicami w kolonizacji drobnoustrojów. Stawiamy hipotezę, że różnice w składzie mikrobiomu mogą wyjaśniać różnice między pacjentami z defektami w podobnych szlakach układu odpornościowego.
• Łącząc analizy funkcjonalne na poziomie systemowym z sekwencjonowaniem całego genomu (analizy kliniczne), możemy lepiej zrozumieć zbędne szlaki w ludzkim układzie odpornościowym, które modulują fenotypy u pacjentów z ogólnoustrojowymi chorobami zapalnymi i zaburzeniami regulacji układu odpornościowego.