ANALYSES AU NIVEAU SYSTÈME DE LA DYSRÉGULATION IMMUNITAIRE (SAID)

ARRIÈRE-PLAN

La dérégulation immunitaire englobe plusieurs conditions différentes dans lesquelles le système immunitaire ne fonctionne pas correctement et affiche des réponses inappropriées ou inadéquates, des réactions excessives ou des sous-réactions dirigées vers des cibles externes ou internes. Il s’agit d’un terme large et ses manifestations incluent plusieurs catégories différentes de maladies :

Immunodéficiences : ces troubles altèrent la capacité du système immunitaire à défendre l'organisme contre les cellules étrangères ou anormales qui l'envahissent ou l'attaquent (telles que les bactéries, les virus, les champignons et les cellules cancéreuses). En conséquence, des infections bactériennes, virales ou fongiques inhabituelles, des lymphomes ou d’autres cancers peuvent se développer. Les déficits immunitaires primaires (DIP) comprennent un groupe de près de 500 troubles héréditaires, souvent dus à des mutations monogéniques entraînant des déficiences spécifiques de la fonction immunitaire. Les déficits immunitaires secondaires (SID) impliquent un système immunitaire affaibli causé par des sources externes, par ex. chimique (chimiothérapie), infection (VIH) ou cancer.

Troubles auto-immuns : dans ces conditions, la production d'auto-anticorps contre les auto-antigènes amène le système immunitaire à attaquer les cellules et les tissus sains. Certains des exemples les plus courants incluent le diabète de type 1 (DT1), la polyarthrite rhumatoïde (PR), la sclérose en plaques (SEP) et le lupus érythémateux disséminé (LED).

Troubles auto-inflammatoires : la dérégulation du système immunitaire inné entraîne ici des épisodes inflammatoires spontanés et récurrents. Contrairement aux maladies auto-immunes où les anticorps contre les auto-antigènes jouent un rôle central, le défaut dans les maladies auto-inflammatoires réside souvent dans le bras inné du premier intervenant du système immunitaire, où le défaut déclenche une activation inappropriée de la réponse inflammatoire normale ou empêche sa résolution. . Les exemples incluent la fièvre méditerranéenne familiale (FMF) et les syndromes périodiques associés à la cryopyrine.

Allergies graves : les réactions allergiques sont des réactions mal dirigées du système immunitaire à des substances couramment présentes dans l'environnement. Les allergènes provoquent une réponse immunitaire T helper 2, incluant l’implication des IgE, des mastocytes, des cellules lymphoïdes innées 2 (ILC2), des éosinophiles et des basophiles. Une allergie grave qui ne répond pas au traitement peut également indiquer un dysfonctionnement immunitaire sous-jacent.

Lymphoprolifération : la lymphoprolifération (LP) fait référence à une prolifération polyclonale, oligoclonale ou monoclonale persistante de cellules lymphoïdes dans le contexte clinique d'une dérégulation immunitaire. Les symptômes ne sont pas spécifiques et imitent ceux d'une infection, d'une inflammation ou d'une néoplasie et sont caractérisés par une lymphadénopathie chronique ou récurrente, une hépatosplénomégalie, une infiltration extraganglionnaire et/ou une lymphocytose sanguine périphérique. Les troubles immunitaires caractérisés par la LP comprennent le syndrome lymphoprolifératif auto-immun (ALPS) et la lymphoprolifération liée à l'X (XLP).

Tenter de classer et de regrouper les troubles de dérégulation immunitaire de cette manière est bien sûr une simplification excessive, comme en témoignent les affections comportant à la fois des composantes auto-immunes et auto-inflammatoires, telles que le psoriasis ou les MII. Pour cette raison, il a été proposé que les manifestations de dérégulation immunitaire soient considérées comme un continuum avec des maladies auto-immunes monogéniques rares à une extrémité, des maladies auto-inflammatoires monogéniques rares à l'autre extrémité, suivies respectivement par des maladies auto-immunes/auto-inflammatoires polygéniques, avec des maladies mixtes. dans le centre. Dans la vraie vie, les patients présentant une dérégulation immunitaire présentent souvent plus d’une manifestation de la maladie, ce qui complique encore davantage le diagnostic et le traitement.

Enfin, un autre facteur à prendre en compte lorsqu’on tente de comprendre la dérégulation immunitaire est l’influence du microbiome. On sait que les perturbations du microbiote au début de la vie ont des effets durables sur la santé, notamment des risques accrus de maladies à médiation immunitaire telles que les allergies. Cependant, on en sait moins sur la possibilité que des erreurs innées de l’immunité puissent également façonner le microbiome en développement avec les conséquences qui en découlent sur la santé, bien que le rôle du microbiome dans le dysfonctionnement immunitaire commence à être apprécié. Par exemple, une immunité altérée peut altérer le microbiome intestinal, entraînant une augmentation ultérieure de la perméabilité intestinale, une exposition accrue à l’ADN bactérien et une activation du système immunitaire inné et adaptatif qui, en fin de compte, perpétuent ou exacerbent tout défaut de l’immunité.

LE PROBLÈME Certains types de dérégulation immunitaire peuvent être extrêmement rares et le diagnostic et le traitement approprié sont des questions complexes. Certaines sont causées par des mutations génétiques spécifiques, avec en moyenne une nouvelle mutation génétique associée à une dérégulation immunitaire découverte chaque mois. Cependant, chez plus de la moitié des patients présentant par ex. troubles auto-inflammatoires, aucune cause génétique ne peut être trouvée. Certains troubles affectent également plusieurs branches du système immunitaire en raison d’une réponse immunitaire inappropriée plus large, dans laquelle les signes et symptômes d’auto-immunité, d’allergie et/ou d’immunodéficience peuvent tous être présents dans une même pathologie en même temps. Une nouvelle approche est donc essentielle pour faciliter le diagnostic et le traitement personnalisé des patients présentant une dérégulation immunitaire, ce qui, selon nous, impliquera des analyses plus holistiques, au niveau systémique, de la composition des cellules immunitaires et des réponses fonctionnelles. De plus, on sait peu de choses sur l’interaction entre la fonction immunitaire et la composition du microbiome, en particulier en ce qui concerne la dérégulation immunitaire, et comprendre cette interaction pourrait révéler de nouvelles opportunités thérapeutiques et permettre de prédire des effets indésirables.

IMMUNOLOGIE DES SYSTÈMES Le système immunitaire humain est constitué de nombreuses populations cellulaires spécialisées qui se stimulent mutuellement pour réagir, mais qui entrent également en compétition pour les facteurs de croissance et se suppriment directement pour prévenir les pathologies immunitaires. De cette manière, l'ensemble du système fonctionne comme un réseau hautement intégré. Puisque ce réseau est décentralisé sans aucun régulateur principal, toutes les actions du système, qu’il s’agisse de réponses immunitaires productives contre les microbes ou d’attaques auto-immunes destructrices sur les tissus normaux, émergent des actions combinées des nombreuses populations de cellules immunitaires qui composent ce réseau. Pour comprendre les fonctions d’ordre supérieur dans un système, des analyses aussi complexes et complètes impliquant simultanément toutes les populations cellulaires sont nécessaires. Ce n’est qu’alors que l’on pourra comprendre les conséquences de l’activation d’une ou de quelques populations cellulaires spécifiques dans le système dans son ensemble. Cette prise de conscience a conduit à la recherche de « l'immunologie des systèmes », l'application de technologies et de théories du domaine de la biologie des systèmes pour comprendre les systèmes immunitaires. Les progrès technologiques, principalement en cytométrie de masse pour l’analyse de cellules immunitaires à haute dimension et en analyses de protéines sériques à haut débit, permettent désormais un profilage aussi détaillé de tous les composants qui composent le système immunitaire humain. Nous avons donc désormais la capacité de disséquer les réponses immunitaires dans leurs interactions cellule-cellule et cellule-protéine sous-jacentes.

HYPOTHÈSE SCIENTIFIQUE

• Les analyses au niveau systémique de la composition des cellules immunitaires et des réponses fonctionnelles peuvent révéler des réseaux et des voies cellulaires distincts liés à une dérégulation immunitaire chez les patients présentant une inflammation systémique et une dérégulation immunitaire de cause inconnue, fournissant ainsi de nouvelles cibles de traitement et facilitant le diagnostic.
• La variation interindividuelle des maladies inflammatoires systémiques pourrait s’expliquer par des différences de colonisation microbienne. Nous émettons l’hypothèse que les différences dans la composition du microbiome peuvent expliquer les différences entre les patients présentant des défauts dans des voies similaires du système immunitaire.
• En combinant des analyses fonctionnelles au niveau des systèmes avec le séquençage du génome entier (analyses cliniques), nous pouvons mieux comprendre les voies redondantes du système immunitaire humain qui modulent les phénotypes chez les patients atteints de maladies systémiques inflammatoires et de dérégulation immunitaire.