ANALISI A LIVELLO DI SISTEMA DELLA DISREGOLAZIONE IMMUNITARIA (SAID)

SFONDO

La disregolazione immunitaria comprende molteplici condizioni diverse in cui il sistema immunitario non funziona correttamente e mostra risposte inappropriate o inadeguate, reazioni eccessive o insufficienti dirette verso obiettivi esterni o interni. È un termine ampio e le sue manifestazioni includono diverse categorie di malattie:

Immunodeficienze: questi disturbi compromettono la capacità del sistema immunitario di difendere l'organismo da cellule estranee o anomale che lo invadono o lo attaccano (come batteri, virus, funghi e cellule tumorali). Di conseguenza, possono svilupparsi insolite infezioni batteriche, virali o fungine, linfomi o altri tumori. Le immunodeficienze primarie (PID) comprendono un gruppo di quasi 500 malattie ereditarie, spesso dovute a mutazioni di un singolo gene che determinano disturbi specifici della funzione immunitaria. Le immunodeficienze secondarie (SID) comportano un indebolimento del sistema immunitario causato da fonti esterne, ad es. sostanze chimiche (chemioterapia), infezioni (HIV) o cancro.

Disturbi autoimmuni: in queste condizioni la produzione di autoanticorpi contro gli autoantigeni fa sì che il sistema immunitario attacchi cellule e tessuti sani. Alcuni degli esempi più comuni includono il diabete di tipo 1 (T1D), l’artrite reumatoide (RA), la sclerosi multipla (SM), il lupus eritematoso sistemico (LES).

Disturbi autoinfiammatori: qui la disregolazione del sistema immunitario innato porta a episodi infiammatori spontanei e ricorrenti. A differenza delle malattie autoimmuni in cui gli anticorpi contro gli antigeni self svolgono un ruolo centrale, il difetto nelle malattie autoinfiammatorie spesso risiede nel braccio di primo soccorso, innato, del sistema immunitario dove il difetto innesca l’attivazione inappropriata della normale risposta infiammatoria o ne impedisce la risoluzione. . Gli esempi includono la febbre mediterranea familiare (FMF) e le sindromi periodiche associate alla criopirina.

Allergie gravi: le reazioni allergiche sono reazioni errate del sistema immunitario verso sostanze comunemente presenti nell'ambiente. Gli allergeni suscitano una risposta immunitaria T helper 2, compreso il coinvolgimento di IgE, mastociti, cellule linfoidi innate 2 (ILC2), eosinofili e basofili. Un'allergia grave che non risponde alla terapia può anche indicare una sottostante regolazione immunitaria.

Linfoproliferazione: la linfoproliferazione (LP) si riferisce alla proliferazione policlonale, oligoclonale o monoclonale persistente delle cellule linfoidi nel contesto clinico della disregolazione immunitaria. I sintomi non sono specifici e mimano quelli di un'infezione, infiammazione o neoplasia e sono caratterizzati da linfoadenopatia cronica o ricorrente, epatosplenomegalia, infiltrazione extranodale e/o linfocitosi del sangue periferico. I disturbi immunitari caratterizzati da LP comprendono la sindrome linfoproliferativa autoimmune (ALPS) e la linfoproliferazione legata all'X (XLP).

Tentare di classificare e raggruppare i disturbi della disregolazione immunitaria in questo modo è ovviamente una semplificazione eccessiva, come esemplificato da condizioni con componenti sia autoimmuni che autoinfiammatorie, come la psoriasi o le IBD. Per questo motivo, è stato proposto che le manifestazioni di disregolazione immunitaria debbano essere considerate come un continuum con rare malattie autoimmuni monogeniche a un'estremità, rare malattie autoinfiammatorie monogeniche all'altra estremità, seguite rispettivamente da condizioni autoimmuni/autoinfiammatorie poligeniche, con malattie a pattern misto al centro. Nella vita reale, i pazienti con disregolazione immunitaria spesso presentano più di una manifestazione della malattia, il che complica ulteriormente la diagnosi e il trattamento.

Infine, un altro fattore da considerare quando si cerca di comprendere la disregolazione immunitaria, è l’influenza del microbioma. È noto che le alterazioni del microbiota nelle prime fasi della vita hanno effetti duraturi sulla salute, compreso un aumento del rischio di malattie immunomediate come l’allergia. Tuttavia, si sa meno sulla possibilità che errori congeniti dell’immunità possano anche influenzare lo sviluppo del microbioma con conseguenti conseguenze sulla salute, sebbene si inizi ad apprezzare il ruolo del microbioma nella disfunzione immunitaria. Ad esempio, un’immunità compromessa può alterare il microbioma intestinale causando un conseguente aumento della permeabilità intestinale, con una maggiore esposizione al DNA batterico e un’attivazione del sistema immunitario innato e adattativo che alla fine perpetua o esacerba eventuali difetti dell’immunità.

IL PROBLEMA Alcuni tipi di disregolazione immunitaria possono essere estremamente rari e la diagnosi e il trattamento appropriato sono questioni complicate. Alcuni sono causati da mutazioni genetiche specifiche e ogni mese viene scoperta in media una nuova mutazione genetica associata a disregolazione immunitaria. Tuttavia, in oltre la metà dei pazienti con ad es. disturbi autoinfiammatori, non è possibile trovare alcuna causa genetica. Alcuni disturbi colpiscono anche più rami del sistema immunitario a causa di una risposta immunitaria inappropriata più ampia, in cui segni e sintomi di autoimmunità, allergia e/o immunodeficienza possono essere tutti presenti in una condizione allo stesso tempo. È quindi essenziale un nuovo approccio per facilitare la diagnosi e il trattamento personalizzato dei pazienti con disregolazione immunitaria, che riteniamo comporterà analisi più olistiche, a livello di sistema, della composizione delle cellule immunitarie e delle risposte funzionali. Inoltre, si sa poco sull’interazione tra la funzione immunitaria e la composizione del microbioma, in particolare in relazione alla disregolazione immunitaria, e la comprensione di questa interazione potrebbe rivelare nuove opportunità terapeutiche e consentire la previsione di esiti avversi.

IMMUNOLOGIA DEI SISTEMI Il sistema immunitario umano è costituito da molte popolazioni cellulari specializzate che si stimolano a vicenda per rispondere, ma competono anche per i fattori di crescita e si sopprimono direttamente a vicenda per prevenire la patologia immunitaria. In questo modo l’intero sistema funziona come una rete altamente integrata. Poiché questa rete è decentralizzata senza alcun regolatore principale, tutte le azioni del sistema, sia le risposte immunitarie produttive ai microbi che gli attacchi autoimmuni distruttivi ai tessuti normali, emergono dalle azioni combinate delle numerose popolazioni di cellule immunitarie che compongono questa rete. Per comprendere le funzioni di ordine superiore in un sistema sono necessarie analisi così complesse e complete che coinvolgono simultaneamente tutte le popolazioni cellulari. Solo allora sarà possibile comprendere le conseguenze dell'attivazione di una o poche popolazioni cellulari specifiche nell'intero sistema. Questa consapevolezza ha portato alla ricerca dell '"immunologia dei sistemi", l'applicazione di tecnologie e teorie dal campo della biologia dei sistemi per comprendere i sistemi immunitari. I progressi tecnologici, principalmente nella citometria di massa per l’analisi delle cellule immunitarie ad alta dimensione e nelle analisi delle proteine ​​sieriche ad alto rendimento, consentono ora una profilazione così dettagliata di tutti i componenti che compongono il sistema immunitario umano. Pertanto ora abbiamo la capacità di analizzare le risposte immunitarie nelle loro interazioni cellula-cellula e cellula-proteina sottostanti.

IPOTESI SCIENTIFICA

• Le analisi a livello di sistema della composizione delle cellule immunitarie e delle risposte funzionali possono rivelare reti cellulari distinte e percorsi correlati alla disregolazione immunitaria in pazienti con infiammazione sistemica e disregolazione immunitaria di causa sconosciuta, fornendo nuovi bersagli per il trattamento e facilitando la diagnosi.
• La variazione interindividuale nelle malattie infiammatorie sistemiche potrebbe essere spiegata dalle differenze nella colonizzazione microbica. Ipotizziamo che le differenze nella composizione del microbioma possano spiegare le differenze tra i pazienti con difetti in percorsi simili del sistema immunitario.
• Combinando analisi funzionali a livello di sistema con il sequenziamento dell’intero genoma (analisi cliniche) possiamo comprendere meglio i percorsi ridondanti nel sistema immunitario umano che modulano i fenotipi nei pazienti con malattie infiammatorie sistemiche e disregolazione immunitaria.