ANALYSER PÅ SYSTEMNIVEAU AF IMMUN DYSREGULERING (SAID)

BAGGRUND

Immunforstyrrelser omfatter flere forskellige tilstande, hvor immunsystemet ikke fungerer korrekt og viser uhensigtsmæssige eller utilstrækkelige reaktioner, overreaktioner eller underreaktioner rettet mod eksterne eller interne mål. Det er et bredt begreb, og dets manifestationer omfatter flere forskellige kategorier af sygdom:

Immundefekter: Disse lidelser forringer immunsystemets evne til at forsvare kroppen mod fremmede eller unormale celler, der invaderer eller angriber den (såsom bakterier, vira, svampe og kræftceller). Som følge heraf kan usædvanlige bakterielle, virale eller svampeinfektioner eller lymfomer eller andre kræftformer udvikle sig. Primære immundefekter (PID'er) omfatter en gruppe på næsten 500 arvelige lidelser, ofte på grund af enkelt-gen mutationer, der resulterer i de specifikke svækkelser i immunfunktionen. Sekundære immundefekter (SID'er) involverer et svækket immunsystem forårsaget af eksterne kilder, f.eks. kemikalie (kemoterapi), infektion (HIV) eller kræft.

Autoimmune lidelser: Under disse tilstande får produktionen af ​​autoantistoffer mod selvantigener immunsystemet til at angribe sunde celler og væv. Nogle af de mest almindelige eksempler omfatter type 1-diabetes (T1D), reumatoid arthritis (RA), multipel sklerose (MS), systemisk lupus erythematosus (SLE).

Autoinflammatoriske lidelser: Her fører dysregulering af det medfødte immunsystem til spontane og tilbagevendende inflammatoriske episoder. I modsætning til autoimmune sygdomme, hvor antistoffer mod selv-antigener spiller en central rolle, ligger defekten ved autoinflammatoriske sygdomme ofte i den første responder, medfødte, arm af immunsystemet, hvor defekten udløser uhensigtsmæssig aktivering af den normale inflammatoriske reaktion eller inaktiverer opløsning heraf. . Eksempler omfatter familiær middelhavsfeber (FMF) og kryopyrin-associerede periodiske syndromer.

Alvorlige allergier: Allergiske reaktioner er forkerte reaktioner fra immunsystemet på stoffer, der almindeligvis findes i miljøet. Allergener fremkalder et T-hjælper 2-immunrespons, herunder involvering af IgE, mastceller, medfødte lymfoide celler 2 (ILC2), eosinofiler og basofiler. Svær allergi, som ikke reagerer på behandlingen, kan også indikere underliggende immundysregulering.

Lymfoproliferation: Lymfoproliferation (LP) refererer til vedvarende polyklonal, oligoklonal eller monoklonal proliferation af lymfoide celler i det kliniske miljø af immun dysregulering. Symptomerne er uspecifikke og efterligner dem ved en infektion, inflammation eller neoplasi og er karakteriseret ved kronisk eller tilbagevendende lymfadenopati, hepatosplenomegali, ekstranodal infiltration og/eller perifer blodlymfocytose. Immunsygdomme karakteriseret ved LP omfatter autoimmunt lymfoproliferativt syndrom (ALPS) og X-bundet lymfoproliferation (XLP).

Forsøg på at klassificere og gruppere forstyrrelser af immunforstyrrelser på denne måde er naturligvis en oversimplificering, som eksemplificeret ved tilstande med både autoimmune og autoinflammatoriske komponenter, såsom psoriasis eller IBD. Af denne grund er det blevet foreslået, at manifestationer af immundysregulering skal betragtes som et kontinuum med sjældne monogene autoimmune lidelser i den ene ende, sjældne monogene autoinflammatoriske lidelser i den anden ende, efterfulgt af polygene autoimmune/autoinflammatoriske tilstande henholdsvis med blandede mønstersygdomme i centrum. I det virkelige liv har patienter med immunforstyrrelser også ofte mere end én sygdomsmanifestation, hvilket yderligere komplicerer diagnose og behandling.

Endelig er en anden faktor, der skal overvejes, når man forsøger at forstå immundysregulering, mikrobiomets indflydelse. Forstyrrelser af mikrobiotaen tidligt i livet er kendt for at have varige sundhedseffekter, herunder øget risiko for immunmedierede sygdomme som allergi. Man ved dog mindre om muligheden for, at medfødte immunitetsfejl også kan forme det udviklende mikrobiom med deraf følgende sundhedsrelaterede konsekvenser, selvom mikrobiomets rolle i immundysfunktion begynder at blive værdsat. For eksempel kan nedsat immunitet ændre tarmmikrobiomet, hvilket forårsager efterfølgende øget tarmpermeabilitet med øget eksponering for bakterielt DNA og en aktivering af medfødt og adaptivt immunforsvar, der i sidste ende bevarer eller forværrer eventuelle defekter i immunitet.

PROBLEMET Visse typer af immunforstyrrelser kan være ekstremt sjældne, og diagnose og passende behandling er komplicerede spørgsmål. Nogle er forårsaget af specifikke genetiske mutationer, hvor der i gennemsnit opdages én ny genetisk mutation forbundet med immunforstyrrelser hver måned. Men hos over halvdelen af ​​patienter med f.eks. autoinflammatoriske lidelser, kan der ikke findes nogen genetisk årsag. Nogle lidelser påvirker også flere grene af immunsystemet på grund af et bredere uhensigtsmæssigt immunrespons, hvor tegn og symptomer på autoimmunitet, allergi og/eller immundefekt alle kan være til stede i en tilstand på samme tid. En ny tilgang er derfor essentiel for at lette diagnosticering og personlig behandling af patienter med immun dysregulering, som vi mener vil involvere mere holistiske analyser på systemniveau af immuncellesammensætning og funktionelle responser. Ydermere er lidt kendt om interaktionen mellem immunfunktionen og mikrobiomsammensætningen, især i forhold til immundysregulering, og forståelse af dette samspil kan afsløre nye terapeutiske muligheder og muliggøre forudsigelse af uønskede resultater.

SYSTEMIMMUNOLOGI Det menneskelige immunsystem består af mange specialiserede cellepopulationer, der stimulerer hinanden til at reagere, men som også konkurrerer om vækstfaktorer og direkte undertrykker hinanden for at forhindre immunpatologi. På denne måde fungerer hele systemet som et stærkt integreret netværk. Da dette netværk er decentraliseret uden nogen masterregulator, opstår alle handlinger i systemet, både produktive immunresponser på mikrober og destruktive autoimmune angreb på normalt væv, fra de kombinerede handlinger af de mange immuncellepopulationer, der udgør dette netværk. For at forstå højere ordens funktioner i et system, kræves der omfattende analyser, der involverer alle cellepopulationer samtidigt. Først da kan konsekvensen af ​​at aktivere en eller nogle få specifikke cellepopulationer i systemet som helhed forstås. Denne erkendelse har ført til forfølgelsen af ​​"Systems Immunology", anvendelsen af ​​teknologier og teorier fra området for systembiologi til at forstå immunsystemer. Teknologiske fremskridt, primært inden for massecytometri til højdimensionel immuncelleanalyse og high-throughput serumproteinanalyser, giver nu mulighed for en sådan detaljeret profilering af alle komponenter, der udgør humane immunsystemer. Vi har derfor nu evnen til at dissekere immunresponser i deres underliggende celle-celle- og celle-protein-interaktioner.

VIDENSKABELIG HYPOTESE

• Analyser på systemniveau af immuncellesammensætning og funktionelle responser kan afsløre distinkte cellulære netværk og veje relateret til immun dysregulering hos patienter med systemisk inflammation og immun dysregulering af ukendt årsag, hvilket giver nye mål for behandling og letter diagnose.
• Inter-individuel variation i systemiske inflammatoriske sygdomme kan forklares ved forskelle i mikrobiel kolonisering. Vi antager, at mikrobiomsammensætningsforskelle kan forklare forskelle blandt patienter med defekter i lignende immunsystemveje.
• Ved at kombinere funktionelle analyser på systemniveau med hele genomsekventering (kliniske analyser) kan vi bedre forstå overflødige veje i humane immunsystemer, som modulerer fænotyper hos patienter med systemiske inflammatoriske og immun dysregulerende sygdomme.