ANALYSER PÅ SYSTEMNIVÅ AV IMMUN DYSREGLERING (SAID)

BAKGRUND

Immunstörning omfattar flera olika tillstånd där immunsystemet inte fungerar korrekt och visar olämpliga eller otillräckliga svar, överreaktioner eller underreaktioner riktade mot yttre eller inre mål. Det är en bred term, och dess manifestationer inkluderar flera olika kategorier av sjukdomar:

Immunbrister: Dessa störningar försämrar immunsystemets förmåga att försvara kroppen mot främmande eller onormala celler som invaderar eller attackerar den (som bakterier, virus, svampar och cancerceller). Som ett resultat kan ovanliga bakteriella, virus- eller svampinfektioner eller lymfom eller andra cancerformer utvecklas. Primära immunbrister (PID) omfattar en grupp av nästan 500 ärftliga sjukdomar, ofta på grund av mutationer i en gen som resulterar i specifika försämringar av immunfunktionen. Sekundära immunbrister (SID) involverar ett försvagat immunförsvar orsakat av externa källor t.ex. kemikalie (kemoterapi), infektion (HIV) eller cancer.

Autoimmuna sjukdomar: Under dessa tillstånd får produktionen av autoantikroppar mot självantigener att immunsystemet attackerar friska celler och vävnader. Några av de vanligaste exemplen inkluderar typ 1-diabetes (T1D), reumatoid artrit (RA), multipel skleros (MS), systemisk lupus erythematosus (SLE).

Autoinflammatoriska störningar: Här leder oreglering av det medfödda immunsystemet till spontana och återkommande inflammatoriska episoder. I motsats till autoimmuna sjukdomar där antikroppar mot självantigener spelar en central roll, ligger defekten i autoinflammatoriska sjukdomar ofta i immunsystemets första responder, medfödda, arm där defekten utlöser olämplig aktivering av det normala inflammatoriska svaret eller inaktiverar upplösning av detta . Exempel inkluderar familjär medelhavsfeber (FMF) och kryopyrinassocierade periodiska syndrom.

Allvarliga allergier: Allergiska reaktioner är felriktade reaktioner från immunsystemet på ämnen som vanligtvis finns i miljön. Allergener framkallar ett T-hjälpare 2-immunsvar, inklusive involvering av IgE, mastceller, medfödda lymfoida celler 2 (ILC2), eosinofiler och basofiler. Allvarlig allergi som inte svarar på behandlingen kan också indikera underliggande immundysreglering.

Lymfoproliferation: Lymfoproliferation (LP) hänvisar till ihållande polyklonal, oligoklonal eller monoklonal proliferation av lymfoida celler i den kliniska miljön av immundysreglering. Symtomen är ospecifika och efterliknar en infektion, inflammation eller neoplasi och kännetecknas av kronisk eller återkommande lymfadenopati, hepatosplenomegali, extranodal infiltration och/eller perifer blodlymfocytos. Immunstörningar som kännetecknas av LP inkluderar autoimmun lymfoproliferativt syndrom (ALPS) och X-länkad lymfoproliferation (XLP).

Att försöka klassificera och gruppera störningar av immunförändringar på detta sätt är naturligtvis en överförenkling, vilket exemplifieras av tillstånd med både autoimmuna och autoinflammatoriska komponenter, såsom psoriasis eller IBD. Av denna anledning har det föreslagits att manifestationer av immunförstöring ska betraktas som ett kontinuum med sällsynta monogena autoimmuna störningar i ena änden, sällsynta monogena autoinflammatoriska störningar i andra änden, följt av polygena autoimmuna/autoinflammatoriska tillstånd respektive, med blandade mönstersjukdomar i mitten. I det verkliga livet har patienter med nedsatt immunförsvar också ofta mer än en sjukdomsmanifestation vilket ytterligare komplicerar diagnos och behandling.

Slutligen, en annan faktor som måste beaktas när man försöker förstå immunförändringar, är påverkan av mikrobiomet. Störningar i mikrobiotan tidigt i livet är kända för att ha bestående hälsoeffekter, inklusive ökade risker för immunmedierade sjukdomar som allergi. Det är dock mindre känt om möjligheten att medfödda immunitetsfel också kan forma den utvecklande mikrobiomet med åtföljande hälsorelaterade konsekvenser, även om mikrobiomens roll i immundysfunktion börjar bli uppskattad. Till exempel kan försämrad immunitet förändra tarmmikrobiomet och orsaka efterföljande ökad tarmpermeabilitet, med ökad exponering för bakteriellt DNA och en aktivering av medfött och adaptivt immunförsvar som i slutändan vidmakthåller eller förvärrar eventuella defekter i immunitet.

PROBLEMET Vissa typer av immunförstöring kan vara extremt sällsynt och diagnos och lämplig behandling är komplicerade frågor. Vissa orsakas av specifika genetiska mutationer med i genomsnitt en ny genetisk mutation associerad med immunstörning som upptäcks varje månad. Hos över hälften av patienterna med t.ex. autoinflammatoriska störningar kan ingen genetisk orsak hittas. Vissa störningar påverkar också flera grenar av immunsystemet på grund av ett bredare olämpligt immunsvar, där tecken och symtom på autoimmunitet, allergi och/eller immunbrist kan vara närvarande i ett tillstånd samtidigt. Ett nytt tillvägagångssätt är därför väsentligt för att underlätta diagnostik och personlig behandling av patienter med nedsatt immunförsvar, vilket vi tror kommer att involvera mer holistiska analyser på systemnivå av immuncellssammansättning och funktionella svar. Dessutom är lite känt om interaktionen mellan immunfunktionen och mikrobiomsammansättningen, särskilt i relation till immunförstöring, och att förstå detta samspel kan avslöja nya terapeutiska möjligheter och möjliggöra förutsägelse av negativa resultat.

SYSTEMIMMUNOLOGI Det mänskliga immunsystemet består av många specialiserade cellpopulationer som stimulerar varandra att svara, men som också konkurrerar om tillväxtfaktorer och direkt undertrycker varandra för att förhindra immunpatologi. På så sätt fungerar hela systemet som ett högintegrerat nätverk. Eftersom detta nätverk är decentraliserat utan någon huvudregulator, kommer alla åtgärder i systemet, både produktiva immunsvar mot mikrober och destruktiva autoimmuna attacker på normala vävnader, från de kombinerade åtgärderna från de många immuncellpopulationer som utgör detta nätverk. För att förstå högre ordningsfunktioner i ett system som detta komplex, krävs omfattande analyser som involverar alla cellpopulationer samtidigt. Först då kan konsekvensen av att aktivera en, eller några få specifika cellpopulationer, i systemet som helhet förstås. Denna insikt har lett till strävan efter "System Immunology", tillämpningen av teknologier och teorier från området systembiologi för att förstå immunsystem. Teknologiska framsteg, främst inom masscytometri för högdimensionell immuncellanalys och högkapacitetsanalyser av serumproteiner, möjliggör nu en så detaljerad profilering av alla komponenter som utgör mänskliga immunsystem. Vi har därför nu förmågan att dissekera immunsvar i deras underliggande cell-cell- och cell-protein-interaktioner.

VETENSKAPLIG HYPOTES

• Analyser på systemnivå av immuncellssammansättning och funktionella svar kan avslöja distinkta cellulära nätverk och vägar relaterade till immun dysreglering hos patienter med systemisk inflammation och immun dysregulation av okänd orsak, vilket ger nya mål för behandling och underlättar diagnos.
• Interindividuell variation i systemiska inflammatoriska sjukdomar kan förklaras av skillnader i mikrobiell kolonisering. Vi antar att skillnader i mikrobiomsammansättning kan förklara skillnader mellan patienter med defekter i liknande immunsystemsvägar.
• Genom att kombinera funktionella analyser på systemnivå med sekvensering av hela genom (kliniska analyser) kan vi bättre förstå redundanta vägar i mänskliga immunsystem som modulerar fenotyper hos patienter med systemiska inflammatoriska och immun dysregulerande sjukdomar.