ANALÝZY IMUNITNÍ DYSREGULACE NA ÚROVNI SYSTÉMŮ (SAID)

POZADÍ

Imunitní dysregulace zahrnuje mnoho různých stavů, ve kterých imunitní systém nefunguje správně a vykazuje nepřiměřené nebo nedostatečné reakce, přehnané nebo nedostatečné reakce zaměřené na vnější nebo vnitřní cíle. Je to široký pojem a jeho projevy zahrnují několik různých kategorií onemocnění:

Imunodeficience: Tyto poruchy zhoršují schopnost imunitního systému bránit tělo proti cizím nebo abnormálním buňkám, které jej napadají nebo napadají (jako jsou bakterie, viry, houby a rakovinné buňky). V důsledku toho se mohou vyvinout neobvyklé bakteriální, virové nebo plísňové infekce nebo lymfomy nebo jiné druhy rakoviny. Primární imunodeficience (PID) zahrnují skupinu téměř 500 dědičných poruch, často způsobených mutacemi jednoho genu, které vedou ke specifickým poruchám imunitní funkce. Sekundární imunodeficience (SID) zahrnují oslabený imunitní systém způsobený vnějšími zdroji, např. chemická (chemoterapie), infekce (HIV) nebo rakovina.

Autoimunitní poruchy: Za těchto podmínek produkce autoprotilátek proti vlastním antigenům způsobí, že imunitní systém napadne zdravé buňky a tkáně. Některé z nejběžnějších příkladů zahrnují diabetes typu 1 (T1D), revmatoidní artritidu (RA), roztroušenou sklerózu (MS), systémový lupus erythematodes (SLE).

Autoinflamatorní poruchy: Zde dysregulace vrozeného imunitního systému vede ke spontánním a opakujícím se zánětlivým epizodám. Na rozdíl od autoimunitních onemocnění, kde hrají ústřední roli protilátky proti vlastním antigenům, defekt u autoinflamatorních onemocnění často spočívá v první, vrozené, rameni imunitního systému, kde defekt spouští nevhodnou aktivaci normální zánětlivé reakce nebo znemožňuje její vyřešení. . Příklady zahrnují familiární středomořskou horečku (FMF) a periodické syndromy spojené s kryopyrinem.

Těžké alergie: Alergické reakce jsou nesprávně zaměřené reakce imunitního systému na látky běžně se vyskytující v životním prostředí. Alergeny vyvolávají imunitní odpověď T helper 2, včetně zapojení IgE, žírných buněk, vrozených lymfoidních buněk 2 (ILC2), eozinofilů a bazofilů. Těžká alergie, která nereaguje na terapii, může také naznačovat základní imunodysregulaci.

Lymfoproliferace: Lymfoproliferace (LP) označuje přetrvávající polyklonální, oligoklonální nebo monoklonální proliferaci lymfoidních buněk v klinickém prostředí imunitní dysregulace. Symptomy jsou nespecifické a napodobují příznaky infekce, zánětu nebo neoplazie a jsou charakterizovány chronickou nebo recidivující lymfadenopatií, hepatosplenomegalií, extranodální infiltrací a/nebo lymfocytózou periferní krve. Imunitní poruchy charakterizované LP zahrnují autoimunitní lymfoproliferativní syndrom (ALPS) a X-vázanou lymfoproliferaci (XLP).

Pokus o klasifikaci a seskupení poruch imunitní dysregulace tímto způsobem je samozřejmě přílišné zjednodušení, jak dokládají stavy s autoimunitními i autozánětlivými složkami, jako je psoriáza nebo IBD. Z tohoto důvodu bylo navrženo, že projevy imunitní dysregulace by měly být považovány za kontinuum se vzácnými monogenními autoimunitními poruchami na jednom konci, vzácnými monogenními autozánětlivými poruchami na druhém konci, následovanými polygenními autoimunitními/autozánětlivými stavy, v tomto pořadí, se smíšeným vzorem onemocnění ve středu. V reálném životě se u pacientů s imunitní dysregulací také často vyskytuje více než jeden projev onemocnění, což dále komplikuje diagnostiku a léčbu.

A konečně, dalším faktorem, který je třeba vzít v úvahu při snaze porozumět imunitní dysregulaci, je vliv mikrobiomu. Je známo, že narušení mikrobioty v raném věku mají trvalé zdravotní účinky, včetně zvýšeného rizika imunitně zprostředkovaných onemocnění, jako je alergie. Méně se však ví o možnosti, že vrozené chyby imunity mohou také utvářet vyvíjející se mikrobiom s následnými zdravotními důsledky, ačkoli role mikrobiomu v imunitní dysfunkci začíná být doceňována. Poškozená imunita může například změnit střevní mikrobiom a způsobit následnou zvýšenou propustnost střeva se zvýšenou expozicí bakteriální DNA a aktivací vrozené a adaptivní imunity, která nakonec udrží nebo zhorší jakékoli defekty imunity.

PROBLÉM Některé typy imunitní dysregulace mohou být extrémně vzácné a diagnostika a vhodná léčba jsou komplikované problémy. Některé jsou způsobeny specifickými genetickými mutacemi, přičemž každý měsíc je objevena v průměru jedna nová genetická mutace spojená s imunitní dysregulací. U více než poloviny pacientů s např. autoinflamatorních poruch, nelze nalézt žádnou genetickou příčinu. Některé poruchy také postihují více větví imunitního systému v důsledku širší nepřiměřené imunitní odpovědi, kdy příznaky a symptomy autoimunity, alergie a/nebo imunodeficience mohou být všechny přítomny v jednom stavu ve stejnou dobu. Pro usnadnění diagnózy a personalizované léčby pacientů s imunitní dysregulací je proto nezbytný nový přístup, který, jak věříme, bude zahrnovat holističtější analýzy složení imunitních buněk a funkčních odpovědí na systémové úrovni. Kromě toho je málo známo o interakci mezi imunitní funkcí a složením mikrobiomu, zejména ve vztahu k imunitní dysregulaci, a porozumění této souhře může odhalit nové terapeutické příležitosti a umožnit predikci nepříznivých výsledků.

SYSTÉMOVÁ IMUNOLOGIE Lidský imunitní systém se skládá z mnoha specializovaných buněčných populací, které se navzájem stimulují k reakci, ale také soutěží o růstové faktory a přímo se navzájem potlačují, aby zabránily imunitní patologii. Celý systém tak funguje jako vysoce integrovaná síť. Protože je tato síť decentralizovaná bez jakéhokoli hlavního regulátoru, všechny akce v systému, jak produktivní imunitní reakce na mikroby, tak destruktivní autoimunitní útoky na normální tkáně, vycházejí z kombinovaných akcí mnoha populací imunitních buněk, které tvoří tuto síť. Abychom porozuměli funkcím vyššího řádu v tomto komplexním systému, jsou nutné komplexní analýzy zahrnující všechny buněčné populace současně. Teprve potom lze pochopit důsledek aktivace jedné nebo několika specifických buněčných populací v systému jako celku. Toto uvědomění vedlo ke snaze o "systémovou imunologii", aplikaci technologií a teorií z oblasti systémové biologie k pochopení imunitních systémů. Technologický pokrok, především v masové cytometrii pro vysokorozměrnou analýzu imunitních buněk a vysoce výkonné analýzy sérových proteinů, nyní umožňují tak podrobné profilování všech složek, které tvoří lidský imunitní systém. Proto nyní máme schopnost rozdělit imunitní reakce na jejich základní interakce buňka-buňka a buňka-protein.

VĚDECKÁ HYPOTÉZA

• Analýza složení imunitních buněk a funkčních odpovědí na systémové úrovni může odhalit odlišné buněčné sítě a cesty související s imunitní dysregulací u pacientů se systémovým zánětem a imunitní dysregulací neznámé příčiny, což poskytuje nové cíle pro léčbu a usnadňuje diagnostiku.
• Interindividuální variace u systémových zánětlivých onemocnění by mohla být vysvětlena rozdíly v mikrobiální kolonizaci. Předpokládáme, že rozdíly ve složení mikrobiomu mohou vysvětlit rozdíly mezi pacienty s defekty v podobných drahách imunitního systému.
• Kombinací funkčních analýz na systémové úrovni se sekvenováním celého genomu (klinickými analýzami) můžeme lépe porozumět redundantním drahám v lidském imunitním systému, které modulují fenotypy u pacientů se systémovými zánětlivými a imunitními dysregulačními chorobami.