JÄRJESTELMÄTASON ANALYYSI IMMUUNISTEEN DISREGULAATIOSTA (SAID)

TAUSTA

Immuunisäätelyhäiriö kattaa useita erilaisia ​​tiloja, joissa immuunijärjestelmä ei toimi kunnolla ja osoittaa sopimattomia tai riittämättömiä vasteita, yli- tai alireaktioita, jotka on suunnattu ulkoisiin tai sisäisiin kohteisiin. Se on laaja käsite, ja sen ilmenemismuotoihin kuuluu useita eri sairauksia:

Immuunipuutokset: Nämä häiriöt heikentävät immuunijärjestelmän kykyä puolustaa kehoa vieraita tai epänormaaleja soluja vastaan, jotka tunkeutuvat siihen tai hyökkäävät siihen (kuten bakteerit, virukset, sienet ja syöpäsolut). Tämän seurauksena voi kehittyä epätavallisia bakteeri-, virus- tai sieni-infektioita tai lymfoomia tai muita syöpiä. Primaariset immuunipuutokset (PID) sisältävät ryhmän lähes 500 perinnöllistä sairautta, jotka usein johtuvat yhden geenin mutaatioista, jotka johtavat spesifisiin immuunitoiminnan heikkenemiseen. Sekundaariset immuunipuutokset (SID) liittyvät immuunijärjestelmän heikkenemiseen, joka johtuu ulkoisista lähteistä, esim. kemiallinen (kemoterapia), infektio (HIV) tai syöpä.

Autoimmuunisairaudet: Näissä olosuhteissa autovasta-aineiden tuotanto omia antigeenejä vastaan ​​saa immuunijärjestelmän hyökkäämään terveitä soluja ja kudoksia vastaan. Joitakin yleisimpiä esimerkkejä ovat tyypin 1 diabetes (T1D), nivelreuma (RA), multippeliskleroosi (MS), systeeminen lupus erythematosus (SLE).

Autoinflammatoriset häiriöt: Tässä synnynnäisen immuunijärjestelmän säätelyhäiriö johtaa spontaaneihin ja toistuviin tulehdusjaksoihin. Toisin kuin autoimmuunisairauksissa, joissa oma-antigeenejä vastaan ​​olevilla vasta-aineilla on keskeinen rooli, autoinflammatoristen sairauksien vika on usein immuunijärjestelmän ensimmäisessä vasteessa eli synnynnäisessä käsivarressa, jossa vika laukaisee normaalin tulehdusvasteen sopimattoman aktivoitumisen tai estää sen paranemisen. . Esimerkkejä ovat familiaalinen Välimeren kuume (FMF) ja kryopyriiniin liittyvät jaksolliset oireyhtymät.

Vaikeat allergiat: Allergiset reaktiot ovat immuunijärjestelmän väärin suunnattuja reaktioita ympäristössä yleisesti esiintyviin aineisiin. Allergeenit saavat aikaan T-auttaja 2 -immuunivasteen, mukaan lukien IgE, syöttösolut, synnynnäiset lymfoidisolut 2 (ILC2), eosinofiilit ja basofiilit. Vaikea allergia, joka ei reagoi hoitoon, voi myös viitata taustalla olevaan immuunivasteeseen.

Lymfoproliferaatio: Lymfoproliferaatio (LP) tarkoittaa lymfoidisolujen jatkuvaa polyklonaalista, oligoklonaalista tai monoklonaalista lisääntymistä immuunihäiriön kliinisissä olosuhteissa. Oireet ovat epäspesifisiä ja jäljittelevät infektion, tulehduksen tai neoplasian oireita, ja niille on tunnusomaista krooninen tai toistuva lymfadenopatia, hepatosplenomegalia, ekstranodaalinen infiltraatio ja/tai perifeerisen veren lymfosytoosi. Immuunihäiriöihin, joille on ominaista LP, kuuluvat autoimmuuninen lymfoproliferatiivinen oireyhtymä (ALPS) ja X-kytketty lymfoproliferaatio (XLP).

Yritykset luokitella ja ryhmitellä immuunivasteen säätelyhäiriöitä tällä tavalla on tietysti liiallista yksinkertaistamista, mistä esimerkkinä ovat sairaudet, joissa on sekä autoimmuuni- että autoinflammatorisia komponentteja, kuten psoriaasi tai IBD. Tästä syystä on ehdotettu, että immuunisäätelyhäiriön ilmenemismuotoja tulisi pitää jatkumona, jonka toisessa päässä ovat harvinaiset monogeeniset autoimmuunisairaudet, toisessa päässä harvinaiset monogeeniset autoinflammatoriset sairaudet, joita seuraa polygeeniset autoimmuuni/autoinflammatoriset tilat, joissa on sekamuotoisia sairauksia. keskustassa. Todellisessa elämässä immuunijärjestelmän häiriöistä kärsivillä potilailla on myös usein useampi kuin yksi taudin ilmentymä, mikä vaikeuttaa diagnosointia ja hoitoa entisestään.

Lopuksi toinen tekijä, joka on otettava huomioon yritettäessä ymmärtää immuunijärjestelmän häiriötä, on mikrobiomin vaikutus. Mikrobiootan häiriöillä varhaisessa elämässä tiedetään olevan pysyviä terveysvaikutuksia, mukaan lukien lisääntynyt immuunivälitteisten sairauksien, kuten allergian, riski. Kuitenkin vähemmän tiedetään mahdollisuudesta, että immuniteetin synnynnäiset virheet voivat myös muokata kehittyvää mikrobiomia, mistä seuraa terveyteen liittyviä seurauksia, vaikka mikrobiomin roolia immuunijärjestelmän toimintahäiriöissä aletaan ymmärtää. Esimerkiksi heikentynyt immuniteetti voi muuttaa suoliston mikrobiomia, mikä lisää suolen läpäisevyyttä lisäämällä altistumista bakteeri-DNA:lle ja aktivoimalla synnynnäistä ja mukautuvaa immuunijärjestelmää, mikä lopulta säilyttää tai pahentaa immuniteetin puutteita.

ONGELMA Tietyntyyppiset immuunijärjestelmän häiriöt voivat olla erittäin harvinaisia, ja diagnoosi ja asianmukainen hoito ovat monimutkaisia ​​asioita. Jotkut niistä johtuvat tietyistä geneettisistä mutaatioista, ja keskimäärin yksi uusi immuunihäiriöön liittyvä geneettinen mutaatio löydetään joka kuukausi. Kuitenkin yli puolella potilaista, joilla on mm. autoinflammatoriset sairaudet, geneettistä syytä ei löydy. Jotkut sairaudet vaikuttavat myös useisiin immuunijärjestelmän haaroihin laajemman sopimattoman immuunivasteen vuoksi, jolloin autoimmuniteetin, allergian ja/tai immuunipuutoksen merkit ja oireet voivat kaikki esiintyä yhdessä sairaudessa samanaikaisesti. Siksi uusi lähestymistapa on välttämätön immuunihäiriöistä kärsivien potilaiden diagnoosin ja yksilöllisen hoidon helpottamiseksi. Uskomme, että siihen sisältyy kokonaisvaltaisempia, järjestelmätason analyyseja immuunisolujen koostumuksesta ja toiminnallisista vasteista. Lisäksi tiedetään vähän immuunitoiminnan ja mikrobiomikoostumuksen välisestä vuorovaikutuksesta, erityisesti mitä tulee immuunijärjestelmän häiriöihin, ja tämän vuorovaikutuksen ymmärtäminen voi paljastaa uusia terapeuttisia mahdollisuuksia ja mahdollistaa haitallisten tulosten ennustamisen.

JÄRJESTELMÄT IMMUNOLOGIA Ihmisen immuunijärjestelmä koostuu monista erikoistuneista solupopulaatioista, jotka stimuloivat toisiaan reagoimaan, mutta myös kilpailevat kasvutekijöistä ja tukahduttavat suoraan toisiaan immuunipatologian estämiseksi. Tällä tavalla koko järjestelmä toimii erittäin integroituna verkkona. Koska tämä verkko on hajautettu ilman pääsäätelijää, kaikki järjestelmän toimet, sekä tuottavat immuunivasteet mikrobeja vastaan ​​että tuhoavat autoimmuunihyökkäykset normaaleihin kudoksiin, syntyvät tämän verkon muodostavien monien immuunisolupopulaatioiden yhteisvaikutuksista. Ymmärtääksemme korkeamman asteen toimintoja järjestelmässä tarvitaan tämä monimutkainen, kattava analyysi, joka sisältää kaikki solupopulaatiot samanaikaisesti. Vasta sitten voidaan ymmärtää seuraukset yhden tai muutaman tietyn solupopulaation aktivoimisesta järjestelmässä kokonaisuutena. Tämä oivallus on johtanut "Systems Immunology" -tutkimukseen, systeemibiologian alan teknologioiden ja teorioiden soveltamiseen immuunijärjestelmien ymmärtämiseen. Teknologiset edistysaskeleet, pääasiassa massasytometriassa korkeadimensionaalista immuunisoluanalyysiä varten, ja korkean suorituskyvyn seerumin proteiinianalyysit mahdollistavat nyt niin yksityiskohtaisen profiloinnin kaikista komponenteista, jotka muodostavat ihmisen immuunijärjestelmän. Siksi meillä on nyt kyky jakaa immuunivasteet niiden taustalla oleviksi solu-solu- ja solu-proteiini-vuorovaikutuksiksi.

TIETEELLINEN HYPOTEESI

• Immuunisolukoostumuksen ja toiminnallisten vasteiden järjestelmätason analyysit voivat paljastaa erilaisia ​​​​soluverkostoja ja -reittejä, jotka liittyvät immuunihäiriöön potilailla, joilla on systeeminen tulehdus ja immuunihäiriöt tuntemattomasta syystä, mikä tarjoaa uusia hoitokohteita ja helpottaa diagnoosia.
• Yksilöiden välinen vaihtelu systeemisissä tulehdussairauksissa voidaan selittää eroilla mikrobien kolonisaatiossa. Oletamme, että mikrobiomien koostumuserot voivat selittää erot potilaiden välillä, joilla on puutteita samanlaisissa immuunijärjestelmän reiteissä.
• Yhdistämällä systeemitason toiminnalliset analyysit koko genomin sekvensointiin (kliiniset analyysit) voimme ymmärtää paremmin ihmisen immuunijärjestelmän redundantteja reittejä, jotka moduloivat fenotyyppejä potilailla, joilla on systeemisiä tulehdus- ja immuunihäiriösairauksia.