尼拉帕尼和替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤 (ONC-2022-001)

纳入标准：

1. 至少年满 18 岁。
2. 能够理解并愿意签署伦理委员会批准的书面知情同意文件（或合法授权代表的书面知情同意文件，如果适用）。
3. 诊断为复发性/进行性 IDH 野生型 GBM 的患者（WHO 2021，4 级）。 所有 GBM 组织学变异都是允许的。
4. 诊断为复发/进行性 IDH 突变神经胶质瘤的患者（WHO 2021，2-4 级）。 星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤都可能包括在内。
5. MGMT 甲基化和非甲基化患者均允许。
6. 根据神经肿瘤学反应评估标准 (RANO) 或低级别胶质瘤 (LGG) 针对非增强肿瘤的神经肿瘤学反应评估 (RANO) 标准，基于 MRI 扫描，提供至少一个目标病变的肿瘤进展的明确证据

7. IDH 野生型 GBM（WHO 4 级）患者必须至少接受过如下定义的标准一线治疗：

   - 手术（允许仅进行活检）、同时放化疗（允许低分割治疗方案）和替莫唑胺维持化疗（最多完成 6 个周期）。

8. IDH 突变神经胶质瘤（WHO 2021 2-4 级，可能包括星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤）患者必须至少接受过：

   - 手术（允许仅进行活检）、放疗（允许低分割治疗方案）和/或一种化疗方案[替莫唑胺、丙卡巴嗪 (PC) 方案]。

9. 如果第 6 点匹配，则允许招募复发性疾病挽救手术后的患者。
10. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 ≤ 1 或卡诺夫斯基体能状态 ≥ 70。
11. 预期寿命 > 12 周。
12. 能够吞咽完整的固体口服剂型（无需咀嚼、压碎或打开）。

13. 正常骨髓和器官功能定义如下：

    中性粒细胞 ≥ 1500/mm3 血小板 ≥ 150x103/mm3 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL 血清肌酐 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN) 或肌酐清除率 (CrCl) ≥ 40 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式） 天冬氨酸转氨酶(AST) ≤ 2 x ULN 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2 x ULN 胆红素 ≤ 1.5 x ULN（吉尔伯特综合征受试者除外，其总胆红素 < 3.0 mg/dL）

14. 国际标准化比率 (INR) ≤ 1.5 x ULN
15. 部分凝血活酶时间 (PTT) ≤ 1.5 x ULN

16. 女性参与者如果未怀孕或未哺乳，则有资格参加，并且至少符合以下条件之一：

    不是具有生育能力的女性 (WOCBP)。 或 是 WOCBP，从筛选访视到最后一次研究治疗剂量后至少 180 天使用高效的避孕方法（每年失败率 <1%），并同意不捐献卵子 (ova ，卵母细胞）以在此期间进行繁殖。 研究者应评估与第一剂研究治疗药物相关的避孕方法的有效性（另见附录 A）。

    WOCBP 必须在第一剂研究治疗前 72 小时内进行高灵敏妊娠测试（尿液或血清，根据当地法规要求）呈阴性。 （研究者负责审查病史、月经史和最近的性活动，以降低纳入早期未检测到妊娠的女性的风险）。

17. 具有生殖潜力的男性参与者如果同意以下条件，则有资格参加：从第一剂研究治疗开始到最后一剂研究治疗后至少 90 天（精子发生周期）：

避免捐献精子，另外：将戒除异性性交作为他们首选和惯常的生活方式（长期和持续的戒律）并同意保持禁欲或必须同意使用男用避孕套，并且还应被告知女性伴侣可以受益于使用高效的避孕方法，因为在与目前未怀孕的 WOCBP 发生性交时，避孕套可能会破裂或泄漏

排除标准：

1. 研究者认为任何严重或不受控制的医疗疾病可能会增加与研究参与或研究药物给药相关的风险，损害受试者接受计划治疗（包括脑部手术）的能力，或干扰解释研究结果。
2. 试验治疗开始前最后14天内接受过抗癌治疗，例如化疗、放疗、免疫治疗。 如果认为合适，首席研究员可以批准更短的间隔。
3. 既往在同时和/或辅助 TMZ 治疗期间出现 G4 血液学毒性（贫血、中性粒细胞减少、血小板减少）。
4. 既往接受过 PARP 抑制剂治疗。
5. 存在弥漫性且明确的软脑膜或颅外疾病。
6. 每天使用地塞米松> 4 mg 进行类固醇治疗。
7. 长期（至少 4 周）使用已知存在 QT 延长风险的药物。
8. 使用治疗剂量的抗凝剂（例如 低分子肝素（LWMH）、新型抗凝口服药（NAO）、华法林（Warfarin）。 允许使用预防剂量。 允许使用抗血小板药物。
9. 已知的原发性免疫缺陷或活跃的艾滋病毒。
10. 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或丙型肝炎病毒核糖核酸 (HCV RNA) 检测呈阳性表明已知活动性或慢性病毒性肝炎。

11. 入组（或随机分组）前 6 个月内患有临床显着的心血管疾病，包括：

    既往史包括心肌梗塞、心包积液和心肌炎。

    既往心律失常，包括心房颤动和心房扑动，或需要同时使用具有促心律失常潜力的药物或生物制剂。

    纽约心脏协会 (NYHA) II 级或以上心力衰竭。 如果临床上指示或进行心脏功能评估，则射血分数 (LVEF) 低于机构指南的正常值，或 < 55%（如果机构指南未另行指定正常阈值）。

    纠正后的 QT 间期 (QTc) 延长 > 470 毫秒或治疗 14 天内发现其他明显的心电图异常。

    未控制的高血压、高血压危象、高血压脑病病史或可逆性后部脑病综合征（PRES）病史。

    临床上显着的周围血管疾病或血管疾病，包括快速生长的主动脉瘤或腹主动脉瘤> 5厘米或主动脉夹层。

    不稳定型心绞痛。

12. 研究入组前 6 个月内有脑血管意外或短暂性脑缺血发作病史的患者不符合资格。
13. 基线 MRI 或 CT 扫描中的出血证据，但≤ 1 级且术后或至少两次连续扫描中稳定的出血证据除外。
14. 活动性憩室病或活动性和/或不受控制的炎症性肠病（IBD）。
15. 胃肠道疾病会影响药物吸收。
16. 既往有骨髓增生异常综合征 (MDS) 和/或急性髓性白血病 (AML) 病史。
17. 进入研究前 2 年内患有其他侵袭性恶性肿瘤，仅接受手术治疗的患者除外。
18. 对研究药物成分有过敏史或对任何单克隆抗体有严重过敏反应史。
19. 精神障碍可能会损害给予知情同意和遵守研究要求的能力。
20. 由于并发情况（例如，在研究治疗开始前的过去 28 天内发生重大伤害或重大手术），参与者的出血风险增加。
21. 参与者在计划的研究治疗开始后 28 天内接种了活疫苗。 允许使用不含活病毒的 19 型冠状病毒 (COVID19) 疫苗。
22. 参与者在第一剂研究治疗前 4 周内接受过输血（血小板或红细胞）、集落刺激因子（例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子或重组红细胞生成素）。
23. 参与者在 2 周内不得接受过覆盖超过 20% 骨髓的放射治疗；或方案治疗第一天前 1 周内的任何放射治疗。
24. 血清妊娠试验呈阳性（最低敏感性 25 IU/L 或等效 HCG 单位）证明正在哺乳或怀孕的女性。
25. 有生育能力的女性在研究期间没有使用医学上可接受的避孕方法，而未绝育的男性不愿意遵守避孕要求。