Niraparib en Temozolomide bij patiënten met glioblastoom (ONC-2022-001)

Inclusiecriteria:

1. Minimaal 18 jaar oud.
2. Vermogen om een ​​door de ethische commissie goedgekeurd schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument (of dat van een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien van toepassing) te begrijpen en te ondertekenen.
3. Patiënten met de diagnose recidiverende\progressieve IDH wildtype GBM (WHO 2021, graad 4). Alle histologische varianten van GBM zijn toegestaan.
4. Patiënten met de diagnose recidiverende/progressieve IDH-mutante gliomen (WHO 2021, graad 2-4). Zowel astrocytoom als oligodendroglioom kunnen hierbij betrokken zijn.
5. Zowel MGMT-gemethyleerde als niet-gemethyleerde patiënten zijn toegestaan.
6. Ondubbelzinnig bewijs van tumorprogressie met ten minste één doellaesie op basis van MRI-scan volgens Response Assessment in Neuro-Oncology criteria (RANO) of laaggradige gliomen (LGGs) Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) criteria voor niet-verergerende tumoren

7. Patiënten met IDH wildtype GBM (WHO-graad 4) moeten ten minste de standaard eerstelijnstherapie hebben gekregen, zoals hieronder gedefinieerd:

   - Chirurgie (alleen biopsie is toegestaan), gelijktijdige radiochemotherapie (hypogefractioneerde regimes zijn toegestaan) en onderhoudschemotherapie met temozolomide (tot 6 voltooide cycli).

8. Patiënten met IDH-mutante gliomen (WHO 2021 graad 2-4, zowel astrocytoom als oligodendroglioom kunnen worden opgenomen) moeten ten minste het volgende hebben gekregen:

   - Chirurgie (alleen biopsie toegestaan), radiotherapie (hypogefractioneerde regimes toegestaan) en/of één lijn chemotherapie [temozolomide, Procarbazine (PC) schema].

9. Inschrijving van patiënten na een reddingsoperatie voor terugkerende ziekte is toegestaan ​​als punt nummer 6 overeenkomt.
10. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 of Karnofsky-prestatiestatus van ≥ 70.
11. Levensverwachting > 12 weken.
12. Vermogen om een ​​intacte, vaste orale doseringsvorm door te slikken (zonder kauwen, pletten of openen).

13. Normale beenmerg- en orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

    Neutrofielen ≥ 1500/mm3 Bloedplaatjes ≥ 150x103/mm3 Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl Serumcreatinine ≤ 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min (met behulp van de Cockcroft-Gault-formule) Aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2 x ULN Alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2 x ULN Bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve proefpersonen met het Gilbert-syndroom, die een totaal bilirubine < 3,0 mg/dl kunnen hebben)

14. internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN
15. partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 1,5 x ULN

16. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is of borstvoeding geeft en er minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

    Is geen vrouw die zwanger kan worden (WOCBP). of Is een WOCBP en gebruikt een anticonceptiemethode die zeer effectief is (met een faalpercentage van <1% per jaar), vanaf het screeningsbezoek tot ten minste 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en stemt ermee in geen eicellen (eicellen) te doneren , eicellen) met het oog op reproductie tijdens deze periode. De onderzoeker moet de effectiviteit van de anticonceptiemethode beoordelen in relatie tot de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (zie ook bijlage A).

    Een WOCBP moet binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een negatieve, zeer gevoelige zwangerschapstest (urine of serum, zoals vereist door de lokale regelgeving) ondergaan. (De onderzoeker is verantwoordelijk voor het beoordelen van de medische geschiedenis, de menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit om het risico te verkleinen dat een vrouw wordt opgenomen met een vroege, onopgemerkte zwangerschap).

17. Een mannelijke deelnemer met voortplantingsvermogen komt in aanmerking voor deelname als hij akkoord gaat met het volgende, te beginnen met de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling tot ten minste 90 dagen (een spermatogenesecyclus) na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling:

zich onthouden van het doneren van sperma plus, ofwel: zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap als hun geprefereerde en gebruikelijke levensstijl (onthouden op een langdurige en aanhoudende basis) en ermee instemmen onthouding te blijven of moeten instemmen met het gebruik van een mannelijk condoom en moeten ook op de hoogte worden gesteld van de voordeel voor een vrouwelijke partner om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, aangezien een condoom kan breken of lekken, bij geslachtsgemeenschap met een WOCBP die momenteel niet zwanger is

Uitsluitingscriteria:

1. Elke ernstige of ongecontroleerde medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het risico dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel kan verhogen, het vermogen van de proefpersoon om de geplande therapie te ontvangen (inclusief hersenchirurgie) kan aantasten of de interpretatie kan verstoren. van studieresultaten.
2. Behandeling tegen kanker in de laatste 14 dagen vóór aanvang van de proefbehandeling, bijvoorbeeld chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie. Een korter interval kan worden goedgekeurd door de hoofdonderzoeker, indien dit passend wordt geacht.
3. Eerdere G4-hematologische toxiciteit (anemie, neutropenie, trombocytopenie) tijdens gelijktijdige en/of adjuvante behandeling met TMZ.
4. Eerdere behandeling met een PARP-remmer.
5. Aanwezigheid van diffuse en ondubbelzinnige leptomeningeale of extra-craniale ziekte.
6. Steroïdtherapie met dexamethason > 4 mg per dag.
7. Chronisch (minstens 4 weken) gebruik van geneesmiddelen met een bekend risico op QT-verlenging.
8. Gebruik van anticoagulantia in therapeutische dosering (bijv. Laagmoleculaire heparine (LWMH), nieuw oraal antistollingsmiddel (NAO), Warfarine). Profylactische dosis is toegestaan. Bloedplaatjesaggregatieremmers zijn toegestaan.
9. Bekende primaire immuundeficiëntie of actieve HIV.
10. Bekende actieve of chronische virale hepatitis, aangegeven door een positieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-virusribonucleïnezuur (HCV-RNA).

11. Klinisch significante hart- en vaatziekten binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving (of randomisatie), waaronder:

    Eerdere voorvallen, waaronder een myocardinfarct, pericardiale effusie en myocarditis.

    Eerdere hartritmestoornissen, waaronder atriale fibrillatie en atriale flutter, of waarbij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen of biologische geneesmiddelen met een pro-aritmisch potentieel vereist is.

    New York Heart Association (NYHA) Klasse II of hoger hartfalen. Als een beoordeling van de hartfunctie klinisch geïndiceerd of uitgevoerd is, een ejectiefractie (LVEF) die lager is dan normaal volgens de institutionele richtlijnen, of < 55%, als de drempel voor normaal niet anderszins gespecificeerd is in de institutionele richtlijnen.

    gecorrigeerde verlenging van het QT-interval (QTc) > 470 milliseconden of andere significante ECG-afwijkingen opgemerkt binnen 14 dagen na de behandeling.

    Ongecontroleerde hypertensie, hypertensieve crisis, voorgeschiedenis van hypertensieve encefalopathie of voorgeschiedenis van posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES).

    Klinisch significante perifere vasculaire ziekte of vasculaire ziekte, waaronder snel groeiend aorta-aneurysma of abdominaal aorta-aneurysma > 5 cm of aortadissectie.

    Instabiele angina.

12. Patiënten met een voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident of TIA binnen 6 maanden vóór deelname aan de studie komen niet in aanmerking.
13. Bewijs van bloeding op de MRI- of CT-scan bij aanvang, anders dan die van ≤ graad 1 en postoperatief of stabiel op ten minste twee opeenvolgende scans.
14. Actieve divertikelziekte of actieve en/of ongecontroleerde inflammatoire darmziekte (IBD).
15. Maagdarmstelselaandoeningen die van invloed kunnen zijn op de absorptie van geneesmiddelen.
16. Voorgeschiedenis van myelodysplastisch syndroom (MDS) en/of myeloïde acute leukemie (AML).
17. Andere invasieve maligniteiten binnen 2 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, behalve degenen die uitsluitend met chirurgische therapie zijn behandeld.
18. Voorgeschiedenis van allergie voor de componenten van het onderzoeksgeneesmiddel of van ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen.
19. Geestelijke beperking die het vermogen om geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan de vereisten van het onderzoek in gevaar kan brengen.
20. De deelnemer loopt een verhoogd risico op bloedingen als gevolg van gelijktijdig optredende aandoeningen (bijvoorbeeld ernstig letsel of een grote operatie in de afgelopen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling).
21. De deelnemer heeft binnen 28 dagen na de geplande start van de onderzoekstherapie een levend vaccin ontvangen. Vaccins tegen de ziekte van het coronavirus (COVID19) die geen levende virussen bevatten, zijn toegestaan.
22. Deelnemers hebben binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een transfusie (bloedplaatjes of rode bloedcellen), koloniestimulerende factoren (bijv. granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor of recombinant erytropoëtine) gekregen.
23. Deelnemers mogen binnen 2 weken geen radiotherapie hebben gehad die > 20% van het beenmerg omvat; of enige bestralingstherapie binnen 1 week voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie.
24. Vrouwen die borstvoeding geven of zwanger zijn, zoals blijkt uit een positieve serumzwangerschapstest (minimale gevoeligheid 25 IE/l of gelijkwaardige eenheden HCG).
25. Vrouwen die zwanger kunnen worden en die tijdens de duur van het onderzoek geen medisch aanvaardbaar anticonceptiemiddel gebruiken, en niet-gesteriliseerde mannen die niet bereid zijn zich te houden aan de vereisten voor anticonceptie.