大剂量吸入NO治疗预防体外循环下心脏手术后NP

心肺绕道心脏手术后院内肺炎。 院内肺炎（NP）是体外循环（CPB）心脏手术最常见的并发症之一，根据各种来源，其发生率范围为2%至10%。 这种并发症伴随着较高的死亡率（无肺炎患者的死亡率为0.7-4%，而肺炎患者的死亡率为25.1-28.2%）、住院时间延长和经济成本增加。 回顾性分析2020年、2021年和2022年CPB手术患者的病史，发现术后发生NP的3个主要危险因素：CPB时间≥96分钟、机械通气时间≥14小时、以及术前是否存在心房颤动 (AF)。 研究性质 就医疗程序而言，本研究是观察性的。 患者的检查和治疗将按照批准的相应疾病的医疗标准进行。 在本研究中，不会在俄罗斯联邦境内进行任何实验性或未注册（未批准使用）的医疗或诊断程序。 研究类型 单中心、前瞻性、双盲、随机、对照、平行组研究。 研究目的 研究的主要目的 检验以下假设：吸入 NO 200 ppm 可预防 CPB 下心脏手术后患者 NP 的发生，并对外呼吸的结构和功能状态产生积极影响。

研究的次要目标

1. 检验以下假设：每天两次吸入 NO 200 ppm，每次 30 分钟，持续 5 天对患者来说是安全的。
2. 检验以下假设：每天两次预防性吸入 NO 200 ppm，每次 30 分钟会延长 CPB 心脏手术后院内肺炎表现的持续时间（如果发生）。
3. 检验以下假设：每天两次、每次 30 分钟预防性吸入 NO 200 ppm 可缩短 CPB 心脏手术后 NP 的消退时间（如果出现）。
4. 根据6分钟步行测试（6MWT）、肺量测定法和运动肺量测定法评估主要组和对照组肺功能的差异及其动态。
5. 根据主要组和对照组的肺部超声评估肺部的形态学图像及其动态。
6. 比较主要组和对照组的急性期反应物水平及其动态。
7. 比较主要组和对照组中表面活性蛋白 SP-D 和 sRAGE 的血浆水平及其动态。

随机化的基本原理 目前尚无令人信服的证据表明吸入 NO 作为预防 CPB 心脏手术后 NP 的一部分的益处或危害。 因此，没有理由相信研究组的随机化会给患者带来额外的风险/益处。 然而，无论随机化的结果如何，在每种情况下，由心脏外科医生、麻醉师和心脏病专家组成的特别医疗委员会将在患者入组后立即决定心脏手术后预防性吸入一氧化氮的可能性。学习。

患者随机分组符合本研究的患者将根据计算机程序生成的随机序列以随机数按1：1的比例随机分为干预组（NO组）和对照组，每组80人。 筛选并签署知情同意书后，患者将立即被随机分组​​。 两组患者在出院之前都不会接受研究方案之外的 NO 治疗。 患者随机化将由非盲态 NO 递送研究者进行，该研究者不参与患者的临床管理和治疗结果的评估。 干预组的患者将接受吸入一氧化氮治疗，剂量为 200 ppm，每天 2 次，持续 5 天，或直至检测到肺炎。 在对照组中，患者将接受“假治疗”，而不是吸入NO治疗：干预期间将使用与主要组类似的设备和观察方案，但不会将NO添加到输送的气体混合物中。 致盲 对于 NO 组和对照组的患者来说，气体供应系统看起来是相同的。 患者、治疗医生、研究人员和其他参与结果解释的专业人员在研究结束之前不会意识到治疗的性质。 负责所调查气体的输送和监测的调查医生将保持不盲态，并将负责对气体输送系统进行盲法、监测和确保输送安全以及维护随机代码。 随机代码将密封在按顺序编号的不透明信封中。 连续的信封编号将作为随机编号，记录在患者的病例报告表 (CRF) 中，并在必要时使用，例如治疗并发症。 剂量方案和治疗持续时间在选择 NO 暴露的剂量和时间时，临床医生应遵循 2 个基本原则：

1. NO的使用剂量及其暴露时间必须对患者安全；
2. 使用的 NO 剂量及其暴露时间必须足以提供潜在的预防作用。 目前尚未制定用于预防 CPB 心脏手术后肺炎的 NO 剂量指南，但是，来自实验和临床研究的大量数据表明气体浓度 200 ppm 和暴露时间 30 分钟的潜在功效，这将在研究中实施。 大量临床研究（包括孕妇和新生儿）已证明，以 160-200 ppm 的剂量、每天 2 至 5 次、每次 15-30 分钟，对人类使用一氧化氮是安全的。 已证明 200 ppm 剂量的 NO 对培养的皮肤成纤维细胞、单核细胞、巨噬细胞和肺上皮不存在毒性作用。 大多数研究人员强调间歇性多次高剂量（160-200 ppm）NO 治疗的疗效，平均每次吸入持续时间为 30 分钟。 无递送 在筛选并签署知情同意书后，患者将被随机分为一个研究组：一个进行假治疗的对照组和一个研究组，其中参与者每天两次吸入 200 ppm 的一氧化氮，每次 30 分钟，持续 5 个月。拔管并从重症监护室转移后几天。 不会使用半开路进行交付。 NO 的来源是经过认证的设备，该设备在治疗过程中直接使用等离子体化学合成方法从大气中合成 NO。 研究气体的供应管线内置于载气（大气）的供应管线中，其流量由压缩机提供，最大流量为 18 l/min，可调节。 自动调节载气流量和NO合成速率，使NO浓度高达200 ppm。 接下来，气体混合物进入 3 升的储气袋，患者从那里主动吸入。 为了将吸气部分和呼气部分分开，在回路中设置了吸气阀和呼气阀。 为了与回路和患者气道形成气密密封，将使用正确尺寸的气垫麻醉面罩。 从回路吸气部分的近端连续取样，以确定其中 NO 和 NO2 的浓度。 将使用具有分数饱和能力的外周脉搏血氧计连续估计 NO 吸入期间的 MetHb 水平。 在 NO 治疗期间，MetHb 水平将维持在 <5%。 一氧化氮发生化学反应形成二氧化氮，这是一种剧毒气体，可引起气道炎症和肺组织损伤。 这项研究规定控制和维持吸入二氧化氮水平低于 3 ppm。 在 NO 治疗期间，将在治疗开始前、NO 15 分钟后以及治疗结束后立即评估生命功能和安全性（心率、血压、呼吸频率、血氧饱和度、MetHb）。 此外，作为探索性终点研究的一部分，将在吸入之前和之后、吸入结束后 10 分钟和 20 分钟测量呼出的 NO 水平。 对照组患者将接受假治疗，其算法与主组中的吸入相似，但不会将NO添加到气体混合物中。 无治疗的已知和潜在风险与益处总结 NO 会发生化学反应，形成 NO2。 NO2 是一种剧毒气体，可引起气道炎症和肺组织损伤。 目前使用的方案要求在 NO 治疗期间吸入的 NO2 水平应保持在 3 ppm 以下。 NO2 形成的速率取决于吸入气体-空气混合物中 NO 和 O2 的浓度。 这一事实很重要：应避免高浓度 NO 的来源； NO 和 O2 吸气分数 (FiO2) 应以临床可接受的最低剂量使用。 在输送系统的台架测试中，在 FiO2 = 100% 的背景下（由于使用了化学吸附剂），供应 200 ppm NO 时，NO2 浓度不超过 3 ppm，但是，最低足够的 O2 吸入分数将进行研究时使用。 NO 氧化血红蛋白 (Hb) (Fe+2) 形成 (MetHb) (Fe+3)，它无法将氧气输送和释放到组织中，从而导致组织缺氧。 当 MetHb 水平接近 15-20% 时，会观察到发绀。 本研究的机构审查委员会建议监测 MetHb 水平并将其维持在总血红蛋白浓度的 5% 以下。 将使用具有测量分数饱和度（非侵入性脉搏血氧测定法）的外周脉搏血氧计连续监测 MetHb 水平。 如果 MetHb 水平超过总 Hb 浓度的 5%，NO 输送将停止。 MetHb 水平增加 > 30% 作为研究中的关键事件，需要静脉注射 0.1-0.2 的亚甲蓝 ml/kg 1% 溶液 (1-2 mg/kg)。 在招募一半患者并完成初步统计分析后，将提交一份关于与 NO 潜在负面影响相关的可能并发症的报告。 观察期 对患者的监测和研究数据的登记将持续到出院为止。 简单的心脏手术后预计住院时间约为 2 周。 如果围手术期发生并发症，将对患者进行监测，直到事件解决/稳定。 临床研究的终止或暂停 如果根据中期分析或当前监测的结果，NO 治疗组的不良结果风险在临床上或统计学上显着超过预期，则研究将由研究申办者主动终止。对照组有类似的风险。

个别患者参与研究将根据以下标准提前终止：

1. 患者决定（撤回知情同意）。
2. MetHb 增加> 血红蛋白水平的 5%；
3. NO2含量增加>3 ppm；
4. 对所提议的治疗方式不耐受。