Højdosis inhaleret NO-terapi til forebyggelse af NP efter hjertekirurgi under CPB

NOSOCOMIAL PNEUMONIA EFTER HJERTEKIRURGI MED CADIOPULMONAR BYPASS. Nosokomiel lungebetændelse (NP) er en af ​​de mest almindelige komplikationer ved hjertekirurgi med kardiopulmonal bypass (CPB), dens hyppighed ifølge forskellige kilder varierer fra 2 til 10 %. Denne komplikation er ledsaget af højere dødelighed (0,7-4% hos patienter uden lungebetændelse vs. 25,1-28,2% hos patienter med lungebetændelse), forlænget hospitalsophold og øgede økonomiske omkostninger. I den retrospektive analyse af sygehistorier for patienter opereret med CPB i 2020, 2021 og 2022, blev 3 hovedrisikofaktorer for udvikling af NP i den postoperative periode identificeret: tid for CPB ≥ 96 minutter, varighed af mekanisk ventilation ≥ 14 timer, og tilstedeværelsen af ​​atrieflimren (AF) før operation. STUDIE NATUREN I forhold til medicinske procedurer er denne undersøgelse observationel. Undersøgelsen og behandlingen af ​​patienter vil blive udført i overensstemmelse med de godkendte standarder for lægebehandling for de respektive sygdomme. I denne undersøgelse vil der ikke blive udført eksperimentelle eller uregistrerede (ikke godkendt til brug) medicinske eller diagnostiske procedurer på Den Russiske Føderations territorium. STUDIETYPE Enkeltcenter, prospektivt, dobbeltblindt, randomiseret, kontrolleret, parallelgruppestudie. UNDERSØGELSESMÅL PRIMÆRE MÅL FOR UNDERSØGELSEN At teste hypotesen om, at inhalation af NO 200 ppm forhindrer udviklingen af ​​NP hos patienter efter hjertekirurgi under CPB og har en positiv effekt på den strukturelle og funktionelle tilstand af den eksterne respiration.

UNDERSØGELSENS SEKUNDÆRE MÅL

1. For at teste hypotesen om, at inhalation af NO 200 ppm to gange dagligt i 30 minutter i 5 dage er sikkert for patienter.
2. For at teste hypotesen om, at profylaktisk inhalation af NO 200 ppm to gange om dagen i 30 minutter øger varigheden af ​​manifestationen af ​​nosokomiel lungebetændelse (i tilfælde af udvikling) efter hjertekirurgi under CPB.
3. For at teste hypotesen om, at profylaktisk inhalation af NO 200 ppm to gange dagligt i 30 minutter reducerer tiden for opløsning af NP (i tilfælde af udvikling) efter hjertekirurgi under CPB.
4. At vurdere forskellene i lungefunktion i henhold til 6-minutters gangtesten (6MWT), spirometri og ergospirometri og deres dynamik i hoved- og kontrolgruppen.
5. At vurdere det morfologiske billede af lungerne og dets dynamik i henhold til lunge-ultralyd i hoved- og kontrolgruppen.
6. At sammenligne niveauet af akutfasereaktanter og deres dynamik i hoved- og kontrolgrupperne.
7. At sammenligne plasmaniveauer af overfladeaktive proteiner SP-D og sRAGE og deres dynamik i hoved- og kontrolgrupperne.

RATIONALE FOR RANDOMISERING Der er i øjeblikket ingen overbevisende beviser for fordele eller skader ved NO-inhalation som led i forebyggelsen af ​​NP efter hjertekirurgi med CPB. Der er således ingen grund til at tro, at randomisering til studiegrupper skaber yderligere risici/fordele for patienterne. Alligevel vil beslutningen om muligheden for profylaktisk NO-inhalation efter hjertekirurgi i hvert enkelt tilfælde, uanset resultaterne af randomisering, blive truffet af en særlig lægekommission bestående af hjertekirurg, anæstesiolog og kardiolog, umiddelbart efter at patienten er indskrevet i undersøgelse.

PATIENTRANDOMISERING Patienter, der er kvalificerede til denne undersøgelse, vil blive randomiseret til interventionsgruppen (NO-gruppen) og kontrolgruppen i et 1:1-forhold i henhold til randomiseringssekvensen genereret af et computerprogram med tilfældige tal af 80 personer i hver gruppe. Patienter vil blive randomiseret umiddelbart efter screening og underskrivelse af det informerede samtykke. Patienter i begge grupper vil ikke modtage NO uden for undersøgelsesprotokollen, før de udskrives fra hospitalet. Patientrandomisering vil blive udført af en ikke-blind NO-leveringsundersøgelse, som ikke er involveret i den kliniske behandling af patienten og evalueringen af ​​behandlingsresultater. Patienter i interventionsgruppen vil modtage inhaleret NO-behandling i en dosis på 200 ppm 2 gange dagligt i 5 dage eller indtil lungebetændelse er påvist. I kontrolgruppen vil patienter i stedet for inhaleret NO-behandling modtage "Sham-behandling": lignende udstyr og observationsprotokol under interventionen vil blive brugt som i hovedgruppen, men NO vil ikke blive tilsat til den leverede gasblanding. BLINDING Gasforsyningssystemerne vil se ens ud for patienter i både NO-gruppen og kontrolgruppen. Patienter, behandlende læger, efterforskere og andre fagfolk, der er involveret i fortolkningen af ​​resultaterne, vil ikke være opmærksomme på terapiens art før afslutningen af ​​undersøgelsen. Den undersøgende læge, der er ansvarlig for levering og overvågning af den undersøgte gas, forbliver ublændet og vil være ansvarlig for at blænde gasleveringssystemerne, overvåge og sikre leveringen og vedligeholde randomiseringskoderne. Randomiseringskoder vil blive forseglet i sekventielt nummererede uigennemsigtige konvolutter. De sekventielle kuvertnumre vil fungere som randomiseringsnumre, der vil blive registreret i patientens case report form (CRF) og brugt, når det er nødvendigt, for eksempel til at behandle komplikationer. DOSERINGSREGIMEN OG BEHANDLINGENS VARIGHED Ved valg af dosis og tidspunkt for NO-eksponering bør klinikere vejledes af 2 grundlæggende principper:

1. Den anvendte dosis af NO og dens eksponeringstid skal være sikker for patienterne;
2. Den anvendte dosis af NO og dets eksponeringstid skal være tilstrækkelig til at give potentielle forebyggende virkninger. INGEN doseringsvejledninger til forebyggelse af lungebetændelse efter hjertekirurgi med CPB er på nuværende tidspunkt ikke udviklet, dog er der omfattende data fra eksperimentelle og kliniske undersøgelser, der indikerer den potentielle effekt af en gaskoncentration på 200 ppm og en eksponeringstid på 30 minutter, hvilket vil blive implementeret i undersøgelsen. Sikkerheden ved at bruge NO til mennesker i doser på 160-200 ppm i 15-30 minutter 2 til 5 gange dagligt er blevet påvist i en række kliniske undersøgelser, herunder hos gravide kvinder og nyfødte. Fraværet af toksiske virkninger af NO ved en dosis på 200 ppm er blevet bevist på dyrkede hudfibroblaster, monocytter, makrofager og lungeepitel. De fleste forskere understreger effektiviteten af ​​intermitterende multipel højdosis (160-200 ppm) NO-behandling med en gennemsnitlig varighed af hver inhalation i 30 minutter. INGEN LEVERING Efter screening og underskrift af det informerede samtykke vil patienterne blive randomiseret i en af ​​undersøgelsesgrupperne: en kontrolgruppe med sham-behandling og en undersøgelsesgruppe, hvor deltagerne vil modtage inhalation af NO 200 ppm i 30 minutter to gange dagligt i 5 dage efter ekstubation og overflytning fra intensivafdelingen. INGEN levering vil blive udført ved brug af et halvåbent kredsløb. Kilden til NO er ​​den certificerede enhed, som syntetiserer NO fra atmosfærisk luft ved hjælp af metoden til plasma-kemisk syntese direkte under behandlingen. Tilførselsledningen til den undersøgte gas er indbygget i tilførselsledningen til bæregassen (atmosfærisk luft), hvis flow leveres af en kompressor med et maksimalt flow på 18 l/min, som kan justeres. Bæregasstrømmen og NO-syntesehastigheden vil automatisk blive justeret, så NO-koncentrationen er op til 200 ppm. Dernæst kommer gasblandingen ind i en 3-liters reservoirpose, hvorfra patienten aktivt indånder den. For at adskille de inspiratoriske og ekspiratoriske dele er der tilvejebragt inhalations- og udåndingsventiler i kredsløbet. For at skabe en lufttæt forsegling med kredsløbet og patientens luftveje, bruges der anæstesimasker med luftpude i korrekt størrelse. Gas udtages kontinuerligt fra den proksimale ende af den inspiratoriske del af kredsløbet for at bestemme koncentrationen af ​​NO og NO2 i det. MetHb-niveauer under NO-inhalation vil blive estimeret kontinuerligt ved hjælp af et perifert pulsoximeter med fraktioneret mætning. Under NO-behandling vil MetHb-niveauer blive opretholdt på <5%. NO gennemgår en kemisk reaktion for at danne NO2, som er en ekstremt giftig gas og kan forårsage luftvejsbetændelse og lungevævsskade. Denne undersøgelse regulerer kontrol og vedligeholdelse af inhalerede NO2-niveauer under 3 ppm. Under NO-terapi vil vitale funktioner og sikkerhed blive vurderet umiddelbart før påbegyndelse af sessionen, efter 15 minutters NO og efter dens afslutning (Hjertefrekvens, Blodtryk, Respirationsfrekvens, Iltmætning, MetHb). Derudover vil udåndede NO-niveauer som en del af det eksplorative effektmålsstudie blive målt umiddelbart før og efter inhalation, 10 og 20 minutter efter afslutningen af ​​inhalationen. Patienter fra kontrolgruppen vil gennemgå en sham-behandling, hvis algoritme svarer til inhalation i hovedgruppen, men der vil ikke blive tilsat NO til gasblandingen. RESUMÉ AF KENDTE OG POTENTIELLE RISICI OG FORDELE VED INGEN BEHANDLING NO gennemgår en kemisk reaktion for at danne NO2. NO2 er en ekstremt giftig gas, der kan forårsage luftvejsbetændelse og lungevævsskade. Protokoller, der anvendes i dag, kræver, at inhalerede NO2-niveauer skal holdes under 3 ppm under NO-behandling. Hastigheden af ​​NO2-dannelse afhænger af koncentrationen af ​​NO og O2 i den inhalerede gas-luftblanding. Dette faktum er vigtigt: kilder med høje koncentrationer af NO bør undgås; NO og inspiratorisk fraktion af O2 (FiO2) bør anvendes i de minimale klinisk acceptable doser. Under bench-tests af leveringssystemet oversteg NO2-koncentrationen ikke 3 ppm, når 200 ppm NO blev tilført på baggrund af FiO2 = 100 % (på grund af brugen af ​​en kemisk sorbent), dog vil den mindste tilstrækkelige indåndingsfraktion af O2 bruges ved udførelse af undersøgelsen. NO oxiderer hæmoglobin (Hb) (Fe+2) til dannelse af (MetHb) (Fe+3), som ikke er i stand til at transportere og frigive ilt til vævet og som følge heraf kan forårsage vævshypoksi. Cyanose observeres, når MetHb-niveauer nærmer sig 15-20%. Institutional Review Board for denne undersøgelse anbefalede monitorering og opretholdelse af MetHb-niveauer under 5 % af den samlede hæmoglobinkoncentration. MetHb-niveauer vil løbende blive overvåget ved hjælp af et perifert pulsoximeter med evnen til at måle fraktioneret mætning (non-invasiv puls co-oximetri). Hvis MetHb-niveauer overstiger 5 % af den totale Hb-koncentration, stoppes NO-afgivelsen. En stigning i MetHb-niveauer > 30 % som en kritisk hændelse i undersøgelsen kræver intravenøs administration af methylenblåt i 0,1-0,2 ml/kg af 1% opløsning (1-2 mg/kg). Efter at halvdelen af ​​patienterne er rekrutteret og foreløbig statistisk analyse er afsluttet, vil der blive indsendt en rapport om mulige komplikationer forbundet med de potentielt negative effekter af NO. OBSERVATIONSPERIODE Overvågning af patienter og registrering af undersøgelsesdata vil blive udført indtil udskrivelse fra hospitalet. Den forventede varighed af hospitalsophold efter ukompliceret hjertekirurgi vil være cirka 2 uger. Hvis der opstår komplikationer i den perioperative periode, vil patienterne blive overvåget, indtil hændelsen forsvinder/stabiliserer sig. AFSLUTNING ELLER SUSPENSION AF DEN KLINISKE UNDERSØGELSE Studiet vil blive afsluttet på initiativ af studiesponsoren, hvis risikoen for uønskede resultater i NO-terapigruppen klinisk eller statistisk signifikant overstiger, baseret på resultaterne af en interimanalyse eller aktuel monitorering. lignende risiko i kontrolgruppen..

Den enkelte patients deltagelse i undersøgelsen vil blive afsluttet før tid i overensstemmelse med følgende kriterier:

1. Patientbeslutning (tilbagetrækning af informeret samtykke).
2. Øget MetHb > 5 % af hæmoglobinniveauet;
3. Stigning i NO2-niveau > 3 ppm;
4. Intolerance over for den foreslåede terapiform.