Terapia com NO inalado em altas doses para prevenção de NP após cirurgia cardíaca sob CEC

PNEUMONIA NOSOCOMIAL APÓS CIRURGIA CARDÍACA COM CIRCULAÇÃO CADIOPULMONAR. A pneumonia nosocomial (PN) é uma das complicações mais comuns da cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea (CEC), sua frequência segundo diversas fontes varia de 2 a 10% . Esta complicação é acompanhada por maior mortalidade (0,7-4% em doentes sem pneumonia vs. 25,1-28,2% em doentes com pneumonia), internamento hospitalar prolongado e aumento dos custos económicos. Na análise retrospectiva dos prontuários dos pacientes operados com CEC nos anos de 2020, 2021 e 2022, foram identificados 3 principais fatores de risco para o desenvolvimento de PN no pós-operatório: tempo de CEC ≥ 96 minutos, tempo de ventilação mecânica ≥ 14 horas, e a presença de fibrilação atrial (FA) antes da cirurgia. NATUREZA DO ESTUDO Em relação aos procedimentos médicos, este estudo é observacional. O exame e tratamento dos pacientes serão realizados de acordo com as normas aprovadas de assistência médica para as respectivas doenças. Neste estudo, nenhum procedimento médico ou diagnóstico experimental ou não registrado (não aprovado para uso) será realizado no território da Federação Russa. TIPO DE ESTUDO Estudo unicêntrico, prospectivo, duplo-cego, randomizado, controlado e de grupos paralelos. OBJETIVOS DO ESTUDO OBJETIVO PRIMÁRIO DO ESTUDO Testar a hipótese de que a inalação de NO 200 ppm previne o desenvolvimento de NP em pacientes após cirurgia cardíaca sob CEC e tem efeito positivo no estado estrutural e funcional da respiração externa.

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS DO ESTUDO

1. Testar a hipótese de que a inalação de NO 200 ppm duas vezes ao dia durante 30 minutos durante 5 dias é segura para os pacientes.
2. Testar a hipótese de que a inalação profilática de NO 200 ppm duas vezes ao dia durante 30 minutos aumenta a duração da manifestação da pneumonia nosocomial (no caso de seu desenvolvimento) após cirurgia cardíaca sob CEC.
3. Testar a hipótese de que a inalação profilática de NO 200 ppm duas vezes ao dia durante 30 minutos reduz o tempo de resolução da PN (no caso de seu desenvolvimento) após cirurgia cardíaca sob CEC.
4. Avaliar as diferenças na função pulmonar de acordo com o teste de caminhada de 6 minutos (TC6), espirometria e ergoespirometria e sua dinâmica nos grupos principal e controle.
5. Avaliar o quadro morfológico dos pulmões e sua dinâmica de acordo com a ultrassonografia pulmonar nos grupos principal e controle.
6. Comparar o nível de reagentes de fase aguda e sua dinâmica nos grupos principal e controle.
7. Comparar os níveis plasmáticos das proteínas surfactantes SP-D e sRAGE e sua dinâmica nos grupos principal e controle.

JUSTIFICATIVA PARA RANDOMIZAÇÃO Atualmente não há evidências convincentes de benefícios ou danos da inalação de NO como parte da prevenção de PN após cirurgia cardíaca com CEC. Assim, não há razão para acreditar que a randomização para grupos de estudo crie riscos/benefícios adicionais para os pacientes. No entanto, independentemente dos resultados da randomização, a decisão sobre a possibilidade de inalação profilática de NO após cirurgia cardíaca em cada caso será tomada por uma comissão médica especial composta por cirurgião cardíaco, anestesista e cardiologista, imediatamente após a inscrição do paciente no estudar.

RANDOMIZAÇÃO DE PACIENTES Os pacientes elegíveis para este estudo serão randomizados para o grupo intervenção (grupo NÃO) e grupo Controle em uma proporção de 1:1 de acordo com a sequência de randomização gerada por um programa de computador com números aleatórios por 80 pessoas em cada grupo. Os pacientes serão randomizados imediatamente após a triagem e assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido. Os pacientes de ambos os grupos não receberão NO fora do protocolo do estudo até receberem alta do hospital. A randomização do paciente será realizada por um investigador não cego de entrega de NO que não está envolvido no manejo clínico do paciente e na avaliação dos resultados do tratamento. Os pacientes do grupo de intervenção receberão terapia com NO inalado na dose de 200 ppm 2 vezes ao dia durante 5 dias ou até que seja detectada pneumonia. No grupo de controle, em vez da terapia com NO inalado, os pacientes receberão "tratamento simulado": equipamentos e protocolo de observação semelhantes durante a intervenção serão usados ​​​​como no grupo principal, mas o NO não será adicionado à mistura de gases administrada. CEGAGEM Os sistemas de fornecimento de gás terão a mesma aparência para pacientes do grupo NO e do grupo Controle. Os pacientes, os médicos assistentes, os investigadores e outros profissionais envolvidos na interpretação dos resultados não estarão cientes da natureza da terapia até o final do estudo. O médico investigador responsável pela entrega e monitoramento do gás investigado permanecerá cego e será responsável por cegar os sistemas de entrega de gás, monitorar e garantir a entrega e manter os códigos de randomização. Os códigos de randomização serão lacrados em envelopes opacos numerados sequencialmente. Os números sequenciais dos envelopes servirão como números de randomização que serão registrados no formulário de relato de caso do paciente (CRF) e utilizados quando necessário, por exemplo, para tratar complicações. REGIME DE POSOLOGIA E DURAÇÃO DA TERAPIA Ao escolher a dose e o momento da exposição ao NO, os médicos devem ser guiados por 2 princípios básicos:

1. A dose de NO utilizada e seu tempo de exposição devem ser seguros para os pacientes;
2. A dose de NO utilizada e seu tempo de exposição devem ser suficientes para proporcionar potenciais efeitos preventivos. Atualmente, não foram desenvolvidas diretrizes de dosagem de NO para a prevenção de pneumonia após cirurgia cardíaca com CEC; no entanto, existem extensos dados de estudos experimentais e clínicos que indicam a eficácia potencial de uma concentração de gás de 200 ppm e um tempo de exposição de 30 minutos, que será implementado no estudo. A segurança do uso de NO para humanos em doses de 160-200 ppm por 15-30 minutos, 2 a 5 vezes ao dia, foi demonstrada em vários estudos clínicos, inclusive em mulheres grávidas e recém-nascidos. A ausência de efeitos tóxicos do NO na dose de 200 ppm foi comprovada em cultura de fibroblastos de pele, monócitos, macrófagos e epitélio pulmonar. A maioria dos pesquisadores enfatiza a eficácia da terapia intermitente múltipla de NO em altas doses (160-200 ppm), com duração média de cada inalação de 30 minutos. SEM ENTREGA Após triagem e assinatura do consentimento informado, os pacientes serão randomizados em um dos grupos de estudo: um grupo controle com tratamento simulado e um grupo de estudo, no qual os participantes receberão inalação de NO 200 ppm por 30 minutos, duas vezes ao dia, durante 5 dias após extubação e transferência da unidade de terapia intensiva. NENHUMA entrega será realizada em circuito semiaberto. A fonte de NO é o dispositivo certificado, que sintetiza NO do ar atmosférico usando o método de síntese química plasmática diretamente durante a terapia. A linha de alimentação do gás estudado está integrada na linha de alimentação do gás de arraste (ar atmosférico), cuja vazão é fornecida por um compressor com vazão máxima de 18 l/min, regulável. O fluxo do gás de arraste e a taxa de síntese de NO serão ajustados automaticamente para que a concentração de NO seja de até 200 ppm. Em seguida, a mistura de gases entra em uma bolsa reservatório de 3 litros, de onde o paciente a inspira ativamente. Para separar as partes inspiratória e expiratória, são fornecidas válvulas de inspiração e expiração no circuito. Para criar uma vedação hermética com o circuito e as vias aéreas do paciente, serão usadas máscaras de anestesia com almofada de ar de tamanho correto. O gás é continuamente amostrado da extremidade proximal da parte inspiratória do circuito para determinar a concentração de NO e NO2 nele. Os níveis de MetHb durante a inalação de NO serão estimados continuamente usando um oxímetro de pulso periférico com capacidade de saturação fracionada. Durante a terapia com NO, os níveis de MetHb serão mantidos em <5%. O NO sofre uma reação química para formar NO2, que é um gás extremamente tóxico e pode causar inflamação das vias aéreas e lesões no tecido pulmonar. Este estudo regula o controle e manutenção dos níveis de NO2 inalado abaixo de 3 ppm. Durante a terapia com NO, as funções vitais e a segurança serão avaliadas imediatamente antes do início da sessão, após 15 minutos de NO e após seu término (Frequência Cardíaca, Pressão Arterial, Frequência Respiratória, Saturação de Oxigênio, MetHb). Além disso, como parte do estudo exploratório de desfecho, os níveis de NO exalado serão medidos imediatamente antes e após a inalação, 10 e 20 minutos após o final da inalação. Os pacientes do grupo controle serão submetidos a tratamento simulado, cujo algoritmo é semelhante à inalação do grupo principal, mas NÃO será adicionado à mistura de gases. RESUMO DOS RISCOS E BENEFÍCIOS CONHECIDOS E POTENCIAIS DA NO-TERAPIA O NO sofre uma reação química para formar NO2. O NO2 é um gás extremamente tóxico que pode causar inflamação das vias aéreas e lesões no tecido pulmonar. Os protocolos em uso hoje exigem que os níveis de NO2 inalado sejam mantidos abaixo de 3 ppm durante a terapia com NO. A taxa de formação de NO2 depende da concentração de NO e O2 na mistura gás-ar inalada. Este fato é importante: devem ser evitadas fontes com altas concentrações de NO; O NO e a fração inspiratória de O2 (FiO2) devem ser utilizados nas doses mínimas clinicamente aceitáveis. Durante os testes de bancada do sistema de entrega, a concentração de NO2 não excedeu 3 ppm quando 200 ppm de NO foram fornecidos no contexto de FiO2 = 100% (devido ao uso de um sorvente químico), no entanto, a fração inspiratória mínima suficiente de O2 será ser utilizado na realização do estudo. O NO oxida a hemoglobina (Hb) (Fe+2) para formar (MetHb) (Fe+3), que é incapaz de transportar e liberar oxigênio no tecido e, como resultado, pode causar hipóxia tecidual. A cianose é observada quando os níveis de MetHb se aproximam de 15-20%. O Conselho de Revisão Institucional deste estudo recomendou monitorar e manter os níveis de MetHb abaixo de 5% da concentração total de hemoglobina. Os níveis de MetHb serão monitorados continuamente usando um oxímetro de pulso periférico com capacidade de medir a saturação fracionada (co-oximetria de pulso não invasiva). Se os níveis de MetHb excederem 5% da concentração total de Hb, a administração de NO será interrompida. Um aumento nos níveis de MetHb > 30% como incidente crítico no estudo requer administração intravenosa de azul de metileno em 0,1-0,2 ml/kg de solução a 1% (1-2 mg/kg). Depois que metade dos pacientes forem recrutados e a análise estatística preliminar for concluída, um relatório sobre possíveis complicações associadas aos efeitos potencialmente negativos do NO será submetido. PERÍODO DE OBSERVAÇÃO O acompanhamento dos pacientes e registro dos dados do estudo será realizado até a alta hospitalar. O tempo esperado de internação hospitalar após cirurgia cardíaca não complicada será de aproximadamente 2 semanas. Se ocorrerem complicações durante o período perioperatório, os pacientes serão monitorados até que o evento seja resolvido/estabilizado. TÉRMINO OU SUSPENSÃO DO ESTUDO CLÍNICO O estudo será encerrado por iniciativa do patrocinador do estudo se, com base nos resultados de uma análise provisória ou monitoramento atual, o risco de resultados adversos no grupo de terapia com NO exceder clínica ou estatisticamente significativamente o risco semelhante no grupo controle.

A participação individual do paciente no estudo será encerrada prematuramente de acordo com os seguintes critérios:

1. Decisão do paciente (retirada do consentimento informado).
2. Aumento de MetHb > 5% do nível de hemoglobina;
3. Aumento do nível de NO2 >3 ppm;
4. Intolerância à modalidade de terapia proposta.