Suuriannoksinen inhaloitava NO-hoito NP:n ehkäisyyn sydänleikkauksen jälkeen CPB:n mukaisesti

KOSOKOMIAALINEN PNEUMONIA SYDÄNLEIKKAUKSEN JÄLKEEN KADIOPULMONAALISEN OHITUKSEN JÄLKEEN. Sairaalakeuhkokuume (NP) on yksi yleisimmistä sydänkirurgian komplikaatioista kardiopulmonaarisen ohitusleikkauksen (CPB) kanssa, sen esiintymistiheys vaihtelee eri lähteiden mukaan 2-10 %. Tähän komplikaatioon liittyy korkeampi kuolleisuus (0,7-4 % potilailla, joilla ei ole keuhkokuumetta vs. 25,1-28,2 % potilailla, joilla on keuhkokuume), pitkittynyt sairaalahoito ja kohonneet taloudelliset kustannukset. CPB:llä leikattujen potilaiden sairaushistorian retrospektiivisessä analyysissä vuosina 2020, 2021 ja 2022 tunnistettiin 3 pääasiallista riskitekijää NP:n kehittymiselle leikkauksen jälkeisellä jaksolla: CPB-aika ≥ 96 minuuttia, mekaanisen ventilaation kesto ≥ 14 tuntia, ja eteisvärinän (AF) esiintyminen ennen leikkausta. TUTKIMUKSEN LUONTO Lääketieteellisiin toimenpiteisiin liittyen tämä tutkimus on havainnollistava. Potilaiden tutkimus ja hoito suoritetaan kulloinkin hyväksyttyjen sairaanhoidon standardien mukaisesti. Tässä tutkimuksessa ei suoriteta kokeellisia tai rekisteröimättömiä (ei hyväksytty käyttöön) lääketieteellisiä tai diagnostisia toimenpiteitä Venäjän federaation alueella. TUTKIMUSTYYPPI Yhden keskuksen, prospektiivinen, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, kontrolloitu, rinnakkaisryhmätutkimus. TUTKIMUKSEN TAVOITTEET TUTKIMUKSEN PERUSTAVOITE Testaa hypoteesia, jonka mukaan NO 200 ppm:n sisäänhengitys ehkäisee NP:n kehittymistä potilailla CPB:n alla tehdyn sydänleikkauksen jälkeen ja vaikuttaa positiivisesti ulkoisen hengityksen rakenteelliseen ja toiminnalliseen tilaan.

TUTKIMUKSEN TOISIJAISET TAVOITTEET

1. Sen hypoteesin testaamiseksi, että NO 200 ppm:n hengittäminen kahdesti päivässä 30 minuutin ajan 5 päivän ajan on turvallista potilaille.
2. Sen hypoteesin testaamiseksi, että NO 200 ppm:n profylaktinen inhalaatio kahdesti päivässä 30 minuutin ajan lisää sairaalakeuhkokuumeen ilmenemisaikaa (jos se kehittyy) CPB:n mukaisen sydänleikkauksen jälkeen.
3. Sen hypoteesin testaamiseksi, että NO 200 ppm:n profylaktinen inhalaatio kahdesti päivässä 30 minuutin ajan lyhentää NP:n eroamisaikaa (jos se kehittyy) sydänleikkauksen jälkeen CPB:n alla.
4. Arvioida keuhkojen toiminnan eroja 6 minuutin kävelytestin (6MWT), spirometrian ja ergospirometrian perusteella sekä niiden dynamiikkaa pää- ja kontrolliryhmissä.
5. Arvioida keuhkojen morfologista kuvaa ja sen dynamiikkaa keuhkojen ultraäänellä pää- ja kontrolliryhmissä.
6. Vertaa akuutin faasin reaktanttien tasoa ja niiden dynamiikkaa pää- ja kontrolliryhmissä.
7. Vertaa pinta-aktiivisten proteiinien SP-D ja sRAGE plasmatasoja ja niiden dynamiikkaa pää- ja kontrolliryhmissä.

PERUSTELUT SATUNNISTAMISELLE Tällä hetkellä ei ole vakuuttavia todisteita NO-inhalaation hyödyistä tai haitoista osana NP:n ehkäisyä sydänleikkauksen jälkeen CPB:llä. Ei siis ole syytä uskoa, että satunnaistaminen tutkimusryhmiin aiheuttaisi potilaille lisäriskejä/hyötyjä. Satunnaistamisen tuloksista riippumatta päätöksen profylaktisen NO-inhalaation mahdollisuudesta sydänleikkauksen jälkeen tekee jokaisessa tapauksessa erityinen lääketieteellinen lautakunta, joka koostuu sydänkirurgista, anestesiologista ja kardiologista, välittömästi sen jälkeen, kun potilas on ilmoittautunut sairaalaan. opiskella.

POTILASSATUNNAISUUS Potilaat, jotka ovat kelvollisia tähän tutkimukseen, satunnaistetaan interventioryhmään (EI-ryhmä) ja kontrolliryhmään suhteessa 1:1 tietokoneohjelman luoman satunnaistussekvenssin mukaisesti, jossa kussakin ryhmässä on 80 henkilöä. Potilaat satunnaistetaan välittömästi seulonnan ja tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen jälkeen. Kummankaan ryhmän potilaat eivät saa NO:ta tutkimusprotokollan ulkopuolella ennen kuin heidät kotiutetaan sairaalasta. Potilaiden satunnaistamisen suorittaa ei-sokkoutettu NO-annostuksen tutkija, joka ei osallistu potilaan kliiniseen hoitoon ja hoitotulosten arviointiin. Interventioryhmän potilaat saavat inhaloitavaa NO-hoitoa annoksella 200 ppm 2 kertaa päivässä 5 päivän ajan tai kunnes keuhkokuume havaitaan. Kontrolliryhmässä potilaat saavat inhaloitavan NO-hoidon sijasta "valehoitoa": toimenpiteen aikana käytetään samanlaisia ​​laitteita ja tarkkailuprotokollaa kuin pääryhmässä, mutta NO:ta ei lisätä toimitettavaan kaasuseokseen. SOKOITUS Kaasunsyöttöjärjestelmät näyttävät samalta sekä NO-ryhmän että kontrolliryhmän potilailla. Potilaat, hoitavat lääkärit, tutkijat ja muut tulosten tulkintaan osallistuvat ammattilaiset eivät ole tietoisia hoidon luonteesta ennen tutkimuksen päättymistä. Tutkittavan kaasun toimittamisesta ja valvonnasta vastaava tutkiva lääkäri pysyy sokkoutumattomana ja vastaa kaasunjakelujärjestelmien sokaisuuksista, toimituksen seurannasta ja turvaamisesta sekä satunnaiskoodien ylläpidosta. Satunnaiskoodit suljetaan peräkkäin numeroituihin läpinäkymättömiin kirjekuoreihin. Peräkkäiset kirjekuoren numerot toimivat satunnaislukuina, jotka kirjataan potilaan tapausraporttilomakkeeseen (CRF) ja joita käytetään tarvittaessa esimerkiksi komplikaatioiden hoitoon. ANNOSTUSOHJELMA JA HOIDON KESTO Valitessaan NO-altistuksen annosta ja ajoitusta kliinikon tulee noudattaa kahta perusperiaatetta:

1. Käytettävän NO:n annoksen ja sen altistusajan on oltava potilaille turvallinen;
2. Käytettävän NO:n annoksen ja sen altistusajan on oltava riittävät mahdollisten ehkäisevien vaikutusten aikaansaamiseksi. NO-annostusohjeita keuhkokuumeen ehkäisyyn CPB:llä tehdyn sydänleikkauksen jälkeen ei ole tällä hetkellä kehitetty, mutta kokeellisista ja kliinisistä tutkimuksista on olemassa laajaa tietoa, joka osoittaa kaasupitoisuuden 200 ppm ja 30 minuutin altistusajan mahdollisen tehokkuuden. toteutetaan tutkimuksessa. NO:n käytön turvallisuus ihmisille annoksina 160–200 ppm 15–30 minuuttia 2–5 kertaa päivässä on osoitettu useissa kliinisissä tutkimuksissa, myös raskaana olevilla naisilla ja vastasyntyneillä. NO:n toksisten vaikutusten puuttuminen annoksella 200 ppm on todistettu viljellyissä ihon fibroblasteissa, monosyyteissä, makrofageissa ja keuhkojen epiteelissä. Useimmat tutkijat korostavat jaksoittaisen, usean suuren annoksen (160-200 ppm) NO-hoidon tehokkuutta, jolloin jokainen inhalaatio kestää keskimäärin 30 minuuttia. EI TOIMITUSTA Seulonnan ja tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen jälkeen potilaat satunnaistetaan johonkin tutkimusryhmistä: kontrolliryhmään, joka saa valehoitoa, ja tutkimusryhmään, jossa osallistujat saavat inhalaatiota NO 200 ppm 30 minuutin ajan kahdesti päivässä 5 ajan. päivää ekstuboinnin ja tehoosastolta siirron jälkeen. EI toimiteta puoliavointa piiriä käyttäen. NO:n lähde on sertifioitu laite, joka syntetisoi NO:ta ilmakehän ilmasta plasmakemiallisen synteesimenetelmän avulla suoraan hoidon aikana. Tutkittavan kaasun syöttöjohto on rakennettu kantokaasun (ilmakehän ilman) syöttöjohtoon, jonka virtauksen saa aikaan säädettävä kompressori, jonka maksimivirtaus on 18 l/min. Kantokaasun virtaus ja NO-synteesinopeus säätyvät automaattisesti siten, että NO-pitoisuus on jopa 200 ppm. Seuraavaksi kaasuseos menee 3 litran säiliöpussiin, josta potilas hengittää sitä aktiivisesti sisään. Sisäänhengitys- ja uloshengitysosien erottamiseksi piirissä on sisään- ja uloshengitysventtiilit. Ilmatiiviin tiivistyksen luomiseksi letkun ja potilaan hengitysteiden kanssa käytetään oikeankokoisia ilmatyynyllä olevia anestesianaamioita. Kaasua otetaan jatkuvasti kierron sisäänhengitysosan proksimaalisesta päästä NO- ja NO2-pitoisuuden määrittämiseksi. MetHb-tasoja NO-inhalaation aikana arvioidaan jatkuvasti käyttämällä perifeeristä pulssioksimetriä, jolla on fraktiokyllästymiskyky. NO-hoidon aikana MetHb-tasot pysyvät <5 %:ssa. NO käy läpi kemiallisen reaktion muodostaen NO2:ta, joka on erittäin myrkyllistä kaasua ja voi aiheuttaa hengitystietulehduksia ja keuhkokudosvaurioita. Tämä tutkimus säätelee sisäänhengitetyn NO2-pitoisuuden hallintaa ja ylläpitoa alle 3 ppm:ssä. NO-hoidon aikana elintoiminnot ja turvallisuus arvioidaan välittömästi ennen istunnon aloittamista, 15 minuutin NO-hoidon jälkeen ja sen päättymisen jälkeen (syke, verenpaine, hengitystiheys, happisaturaatio, MetHb). Lisäksi osana tutkivaa päätepistetutkimusta uloshengitetyn NO-tasot mitataan välittömästi ennen sisäänhengitystä ja sen jälkeen sekä 10 ja 20 minuuttia sisäänhengityksen päättymisen jälkeen. Kontrolliryhmän potilaat saavat valehoidon, jonka algoritmi on samanlainen kuin pääryhmän inhalaatio, mutta NO:ta ei lisätä kaasuseokseen. YHTEENVETO EI TERAPIASTA TUNNETTUISTA JA MAHDOLLISISTA RISKEISTÄ JA HYÖDistä NO:ssa tapahtuu kemiallinen reaktio, jolloin muodostuu NO2:ta. NO2 on erittäin myrkyllinen kaasu, joka voi aiheuttaa hengitystietulehduksia ja keuhkokudosvaurioita. Nykyään käytössä olevat protokollat ​​edellyttävät, että hengitettyjen NO2-tasojen on oltava alle 3 ppm NO-hoidon aikana. NO2:n muodostumisnopeus riippuu NO:n ja O2:n pitoisuudesta sisäänhengitetyssä kaasu-ilmaseoksessa. Tämä tosiasia on tärkeä: lähteitä, joissa on korkeita NO-pitoisuuksia, tulee välttää; NO:ta ja O2:n sisäänhengitysfraktiota (FiO2) tulee käyttää pienin kliinisesti hyväksyttävin annoksina. Annostelujärjestelmän penkkitesteissä NO2-pitoisuus ei ylittänyt arvoa 3 ppm, kun 200 ppm NO:ta syötettiin FiO2 = 100 %:n taustalla (kemiallisen sorbentin käytöstä johtuen). käyttää tutkimusta suoritettaessa. NO hapettaa hemoglobiinin (Hb) (Fe+2) muodostaen (MetHb) (Fe+3), joka ei pysty kuljettamaan ja vapauttamaan happea kudokseen ja voi tämän seurauksena aiheuttaa kudosten hypoksiaa. Syanoosia havaitaan, kun MetHb-tasot lähestyvät 15-20 %. Institutional Review Board suositteli tätä tutkimusta varten tarkkailemaan ja pitämään MetHb-tasot alle 5 prosentissa hemoglobiinin kokonaispitoisuudesta. MetHb-tasoja seurataan jatkuvasti käyttämällä perifeeristä pulssioksimetriä, joka pystyy mittaamaan fraktionista saturaatiota (ei-invasiivinen pulssi-kooksimetria). Jos MetHb-tasot ylittävät 5 % Hb:n kokonaispitoisuudesta, NO:n anto keskeytyy. MetHb-tason nousu > 30 % kriittisenä tapahtumana tutkimuksessa edellyttää metyleenisinisen suonensisäistä antoa 0,1-0,2 ml/kg 1 % liuosta (1-2 mg/kg). Kun puolet potilaista on rekrytoitu ja alustava tilastollinen analyysi on valmis, raportti NO:n mahdollisiin negatiivisiin vaikutuksiin liittyvistä mahdollisista komplikaatioista lähetetään. TARKASTUSAIKA Potilaiden seurantaa ja tutkimustietojen rekisteröintiä suoritetaan sairaalasta kotiuttamiseen saakka. Arvioitu sairaalahoidon pituus mutkattoman sydänleikkauksen jälkeen on noin 2 viikkoa. Jos komplikaatioita ilmenee perioperatiivisen jakson aikana, potilaita seurataan, kunnes tapahtuma paranee/vakauttuu. KLIINISEN TUTKIMUKSEN PÄÄTTÄMINEN TAI KESKEYTTÄMINEN Tutkimus lopetetaan tutkimuksen toimeksiantajan aloitteesta, jos välianalyysin tulosten tai nykyisen seurannan tulosten perusteella haitallisten tulosten riski NO-hoitoryhmässä ylittää kliinisesti tai tilastollisesti merkitsevästi sama riski kontrolliryhmässä..

Yksittäisen potilaan osallistuminen tutkimukseen lopetetaan ennenaikaisesti seuraavien kriteerien mukaisesti:

1. Potilaan päätös (tietoisen suostumuksen peruuttaminen).
2. Kohonnut MetHb > 5 % hemoglobiinitasosta;
3. NO2-tason nousu > 3 ppm;
4. Suvaitsemattomuus ehdotetulle hoitomuodolle.